Die geplante RT konnten 97 % der Patienten beenden; die objektive Ansprechrate war 91 %. Es gab keinen Progress in der Phase der simultanen Therapie. Insgesamt konnten 58 % die Gesamtbehandlung (RT-ICI) abschließen, wobei 11 Personen eine vollständige und 5 eine partielle Remission aufwiesen. Die PFS-Rate nach 12 Monaten (primärer Endpunkt) lag bei 72 %. Hinsichtlich der Nebenwirkungen hatten 53 % Nebenwirkungen von CTCAE-Grad 3 oder 4. Zwei Patienten entwickelten eine Nebenwirkung von CTCAE-Grad 5: ein Patient erlitt im Rahmen des Krankheitsprogresses eine bronchioösophageale Fistel in Bestrahlungslokalisation, ein weiterer eine bronchiale Infektion im Rahmen einer Steroidtherapie und Thrombozytopenie. Unabhängig vom Schweregrad wurde bei 68% der Patienten eine Pneumonitis festgestellt, davon bei 12 % CTCAE-Grad 3 oder 4. Bei 35 % konnte die Therapie nicht nach Protokoll abgeschlossen werden.
Kommentar
Die PACIFIC-Studie prüfte als erste Studie die Kombination aus Radiochemo- und Immuntherapie bei Patienten mit NSCLC im UICC-Stadium III mit großem Erfolg. Die Gabe von Durvalumab nach vorheriger RCT verbesserte nicht nur das PFS, sondern auch das OS. Seither gilt diese Art der Behandlung als Standard [
1]. Da jedoch fast ein Drittel der Patienten aufgrund von zu starken Nebenwirkungen der RCT kein Durvalumab erhalten kann [
3], untersuchte man in der DOLPHIN-Studie die Kombination aus RT mit simultaner und adjuvanter Durvalumabgabe; gegenüber der PACIFIC-Studie wurde also die simultane Chemotherapie während der Radiotherapie ersetzt durch eine simultane Therapie mit Durvalumab. Die in der DOLPHIN-Studie erreichten Ergebnisse hinsichtlich der Progressionsfreiheit sind praktisch identisch mit denen im Durvalumaberhaltungsarm der PACIFIC-Studie und daher ermutigend. Dieses Therapiekonzept könnte zukünftig für Patienten mit Kontraindikationen gegen eine platinhaltige Chemotherapie oder erhöhtem Risiko eine effektive Systemtherapie bieten.
Plausibel ist dieses Konzept nicht nur wegen des inzwischen weitgehend anerkannten Synergismus zwischen RT und Immuntherapie [
3]. Die lokale RT interagiert mit dem Immunsystem über Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die RT die Wirkung von ICI auf systemische Antitumorreaktionen verstärkt, indem sie fast alle Schritte des Cancer-immunity-Zyklus beeinflusst. Die RT kann „kalte“ Tumoren, die durch eine geringe Immunzellinfiltration gekennzeichnet sind, in „heiße“ Tumoren mit Lymphozyteninfiltration umwandeln. Diese immunmodulatorischen Effekte bilden die Grundlage für das verbesserte Ansprechen auf die ICI und eine kombinierte therapeutische Strategie [
4]. Gerade beim NSCLC scheint dieser Effekt klinisch besonders ausgeprägt zu sein [
5]. Auch klinische Daten anderer Studien weisen in diese Richtung. Chang et al. zeigten in einer randomisierten Studie die Überlegenheit einer stereotaktischen RT („stereotactic body radiation therapy“ [SBRT]) in Kombination mit dem ICI Nivolumab gegenüber einer alleinigen SBRT bei NSCLC im Stadium UICC I–II [
6].
Einige Aspekte sind jedoch kritisch anzumerken. Die geringe Patientenzahl macht die Studie anfällig für Bias. Auch die Tatsache, dass nur ca. 11% (n = 4) Frauen eingeschlossen wurden, schränkt die Übertragbarkeit auf die Gesamtpopulation ein. Die Einschlusskriterien bzgl. des PD-L1-Status waren strikter als in PACIFIC; in der PACIFIC-Studie hatten knapp 20% der Patienten eine PD-L1-Expression < 1%, und diese Gruppe profitierte nicht. Diese Selektion könnte die Ergebnisse in der DOLPHIN-Studie begünstigt haben. Auch die zwei tödlichen Komplikationen sowie die relativ hohe Rate schwerer Pneumonitiden geben zu denken. Daher muss die Nichtunterlegenheit des Konzepts dieser einarmigen Studie durch randomisierte Studien bestätigt werden.
Fazit
Auch wenn noch viele Fragen zur optimalen Kombination von RT und ICI in der Behandlung von NSCLC offen sind, zeigt sich zunehmend, dass die Kombination von RT mit simultaner und adjuvanter Durvalumabgabe eine vielversprechende Therapieoption darstellt. Weltweit laufen weitere Studien, wie PACIFIC IV [
7] oder SCION [
8], die die Wirkung von Durvalumab in Kombination mit definitiver RT untersuchen.
Maike Trommer, Köln/Melbourne
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