Chronische Rhinosinusitis mit Polyposis nasi

Die chronische Rhinosinusitis mit Polyposis nasi (CRSwNP) ist ein verbreitetes Krankheitsbild mit hohem Leidensdruck. Die CRSwNP stellt eine multifaktorielle, entzündliche Erkrankung der Schleimhäute von Nase und Nasennebenhöhlen (NNH) dar, phänotypisch gekennzeichnet durch die Ausbildung von Polypen. Die genaue Ätiologie erscheint multifaktoriell – genetische und umweltbedingte Faktoren werden diskutiert, die mit der Epithelbarriere der oberen Atemwege interagieren und Entzündungswege auslösen [24]. Der CRSwNP liegt pathophysiologisch vorwiegend eine sog. Typ-2-Entzündung zugrunde, wobei auch „Mischtypen“ mit anderen Inflammationen bestehen. Deren Einfluss auf das Therapieansprechen ist Gegenstand aktueller Forschung [10]. Die Typ-2-Entzündung ist u. a. durch eine eosinophile Gewebeinfiltration, erhöhte Werte von Interleukin(IL)-5 und anderen Typ-2-assoziierten Entzündungsmediatoren wie IL‑4, IL-13, IL-25 und IL-33 gekennzeichnet [2].

Überwiegend tritt die CRSwNP als Erkrankung des mittleren Alters auf, die Diagnose wird bei den meisten Patienten zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr gestellt [22]. Mittels Patientenfragebögen wird in Publikationen eine Prävalenz der CRSwNP von circa 1–4 % angegeben, je nach Region und Subgruppen (z. B. Alter) der Befragten [8]. Obwohl die Inzidenz der Erkrankung unter Frauen geringer ist, sind sie tendenziell schwerer betroffen als männliche Patienten [21]. Patienten mit CRSwNP weisen im Durchschnitt ausgeprägtere Befunde in der Computertomographie (CT) und in der Nasenendoskopie auf, verglichen mit Patienten mit chronischer Rhinosinusitis ohne Polyposis nasi [26]. Die Beschwerden der CRSwNP dauern definitionsgemäß länger als 12 Wochen an und bestehen in typischen Symptomen wie einer Nasenatmungsbehinderung, Geschmacks- und Geruchsveränderung/-minderung, nasaler Sekretion und Gesichtsschmerz [9]. Die Befunde müssen durch einen pathologischen Befund in der Rhinoskopie bzw. nasalen Endoskopie (Abb. 1) und/oder in einem bildgebenden Verfahren der NNH (zumeist digitale Volumentomographie, DVT, oder CT) bestätigt werden. Mit der Chronifizierung der Erkrankung sind häufig Epithelschädigungen und Gewebsdestruktionen verbunden, die zudem das Risiko für Virusinfektionen erhöhen [22]. Die Rezidivgefahr bei Patienten mit CRSwNP ist hoch. Nach einer Untersuchung von Lou et al. wird ein Gewebe-Eosinophilenanteil von > 27 % der Gesamtzellen oder eine absolute Gewebe-Eosinophilenzahl von > 55 als zuverlässiger prognostischer Indikator für das Wiederauftreten von Nasenpolypen innerhalb von 2 Jahren nach der Operation gesehen [15]. Zu häufigen Komorbiditäten gehören das Asthma bronchiale, Allergien (inklusive der allergischen Rhinitis), das Non-Steroidal-Anti-Inflammatory-Drugs(NSAID)-Intoleranz-Syndrom und Urtikaria [8, 12].

Die Therapiekonzepte der CRSwNP basierten in den vergangenen Jahrzehnten auf verschiedenen Ansatzpunkten und Empfehlungen, ein neuer Meilenstein in der Therapie wurde durch die Zulassung von Biologika ab Ende 2019 erreicht. Anhand einzelner Veröffentlichungen wird hier eine kurze Übersicht über verschiedene therapeutische Ansatzpunkte gegeben.

In einer Publikation von 1969 gibt G. Brown eine Übersicht über damals angewendete Therapien bei 313 Patienten mit CRSwNP, welche aus lokalen und systemischen abschwellenden Medikamenten, lokalen und systemischen Steroiden und operativen Maßnahmen bestanden. Darüber hinaus wurde in einigen Fällen eine allergenspezifische Immuntherapie als Therapieversuch der CRSwNP durchgeführt. Diskutiert wird in der Publikation auch das erforderliche Ausmaß einer Operation: Als eine Ursache einer Rezidivpolyposis nach operativer Maßnahme wird das nicht vollständige Entfernen der polypös veränderten Schleimhaut genannt [6]. In Publikationen aus verschiedenen Jahrzehnten wird die therapeutische Rolle von lokaler und systemischer Antibiotikagabe diskutiert [4]. Gemäß der Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) von 2017 wird von der topischen Antibiotikagabe allgemein abgeraten, die Indikation zur systemischen Gabe und empfohlene Präparate bei CRS-Patienten werden genau definiert [25]. Dekongestiva sollten nach heutigem Stand in der Therapie der chronischen Rhinosinusitis keine Rolle mehr spielen. Der Einsatz einer allergologischen Testung wird in den Leitlinien definiert [25].

Ein wesentlicher historischer Beitrag in der Therapie der CRSwNP war die Etablierung der endoskopisch gestützten Operationstechnik (Functional Endoscopic Sinus Surgery, FESS): Die endoskopische NNH-Chirurgie wurde 1985 u. a. von Wigand, Stammberger und Kennedy geprägt und in den klinisch-chirurgischen Alltag eingeführt [20]. Diese ist zum operativ empfohlenen Standard geworden. Die Indikation zur Operation wird in aller Regel erst bei Versagen der konservativen Therapie gestellt [25].

Vor allem bei Patienten mit der Symptomtrias einer CRSwNP, einem nichtallergischen Asthma bronchiale und einer NSAID-Intoleranz („NSAID exacerbated respiratory disease“; NERD) besteht eine signifikant höhere Rate von Rezidivpolyposis nach operativen Maßnahmen [1]. Als „kausalen Therapieansatz“ wurde schon vor über 100 Jahren das Konzept der adaptiven Acetylsalicylsäure(ASS)-Desaktivierung aufbauend auf Publikationen von Samter und Widal um 1922 schrittweise u. a. von Zeiss, Lockey, Stevenson et al. entwickelt. Nach erfolgter Desaktivierung durch Überschreiten einer ASS-Schwellendosis sollen CRSwNP-Patienten mit nachgewiesener NSAID-Intoleranz durch eine Toleranzentwicklung keine Symptome nach ASS-Einnahme mehr entwickeln. Eine Dauereinnahme einer höheren Dosis ASS (circa 300–1000 mg, je nach Publikation) wird konsekutiv empfohlen, um so eine klinische Besserung der Symptome zu erzielen [23].

Seit dem Jahr 2019 sind in Deutschland schrittweise 3 monoklonale Antikörper für die Indikation „Zusatztherapie zu intranasalen Glukokortikosteroiden für die Behandlung Erwachsener mit schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen“ zugelassen worden [19]: Dupilumab (hemmt den IL4-/IL-13-Signalweg), Omalizumab (bindet an Immunglobulin E, IgE, und verhindert damit die Bindung von IgE an den Rezeptor) und Mepolizumab (bindet an IL-5). Es besteht seither eine zunehmende Evidenz zur Therapie mit diesen Präparaten bei CRSwNP-Patienten, die unter bisherigen Therapiekonzepten keine ausreichende Therapiekontrolle erfuhren.

Im Folgenden wurden zentrale Empfehlungen der 5 genannten Leitlinien und Positionspapiere zur Therapie der CRSwNP zusammengestellt:

Es erfolgte eine retrospektive Analyse mithilfe der hausinternen elektronischen Patientenakte (ePA). Ausgewertet und in die Studie eingeschlossen wurden alle Patienten (keine Einschränkung hinsichtlich Alter und Geschlecht), die in den Jahren 2007, 2008, 2017 und 2018 eine Erstvorstellung aufgrund einer CRSwNP in der HNO-Hochschulambulanz der Autoren hatten. Die Jahre wurden aus den folgenden Gründen gewählt: Im Jahr 2006 wurde die ePA in der HNO-Klinik eingeführt, sodass davon auszugehen war, dass sich im Jahr 2007 schon eine routinierte Dokumentation etabliert hatte. Die CRSwNP-Patienten der Jahre 2007 und 2008 (in der Auswertung als Kollektiv A bezeichnet) wurden in Bezug auf ihren klinischen Charakteristika und dem weiteren klinischen Verlauf ausgewertet, ebenso wie Patienten, die aufgrund einer CRSwNP in der HNO-Hochschulambulanz in den Jahren 2017 und 2018 (in der Auswertung als Kollektiv B bezeichnet) vorstellig wurden. Die Jahre 2017 und 2018 wurden gewählt, um einen Zeitraum mit klarer Differenz (10 Jahre) zu der Kohorte 2007 und 2008 herauszuarbeiten und dennoch schon einen klinischen Verlauf bis zum Auswertungszeitraum über mehrere Jahre vorliegen zu haben. Die Auswertung umfasste den Zeitraum bis inklusive Juni 2023. Darüber hinaus ausgewertet wurden die zuweisende Fachdisziplin und die schon vor der Vorstellung in der Universitätsambulanz erfolgten Therapien. Schwerpunkt lag im Gesamten auf dem therapeutischen Vorgehen. Von Kollektiv A konnte bis zum Auswertungszeitpunkt eine Periode von 15 bzw. 16 Jahren ausgewertet werden. Es wurde analysiert, wie häufig es zu einer ambulanten bzw. stationären Wiedervorstellung kam, wie viele Patienten mit einer rein konservativen Therapie ausreichend behandelt waren, bei wie vielen eine Operation stattfinden musste und der Anteil von Patienten mit erforderlichen mehrfachen NNH-Operationen. Unter anderem aufgrund des weitläufigen Einzugsgebiets und der postoperativen Tamponade wurden die ausgewerteten NNH-Operationen in der Universitätsklinik der Autoren mit postoperativer stationärer Überwachung durchgeführt. Ebenso wurde der Anteil an Patienten erfasst, welcher letztendlich eine Antikörpertherapie erhielt und/oder eine ASS-Desaktivierung. Von Kollektiv B lag ein Zeitraum von 5 bzw. 6 Jahren vor, der hinsichtlich der klinischen Verläufe und durchgeführten Therapien bis heute ausgewertet werden konnte. Weitere Parameter, die erhoben wurden, sind das Vorliegen einer Riechstörung und der nasale Polypenscore (NPS), wenn retrospektiv möglich. Bei allen Patienten lag präoperativ eine Schichtbildgebung vor.

Die adaptive ASS Desaktivierung erfolgte nach klinikinternem Standard mit einer oralen, einfach verblindeten, placebokontrollierten Provokation von 6–500 mg ASS und bei entsprechender Reaktion mit einer „Erhaltungstherapie“ mit 300 mg ASS protect einmal täglich.

Die Patienten wurden über die Klinik-Software SAP ermittelt, indem nach Patienten mit dem Diagnosecode der CRSwNP (J.33) mit ambulanter Erstvorstellung in den Jahren 2007, 2008, 2017 und 2018 in der Hochschulambulanz der HNO-Universitätsklinik gesucht wurde. Nicht ausgewertet wurden Patienten, bei denen der Diagnosecode nicht korrekt verwendet wurde, oder Patienten, die primär aufgrund einer anderen Diagnose vorstellig waren und behandelt wurden, sodass die Diagnose J.33 CRSwNP nur eine Nebendiagnose war und der Therapieverlauf nicht ermittelt werden konnte.

Wenn Zahlen in der Publikation von der Anzahl der Gesamtkohorte abweichen, liegt die Differenz darin begründet, dass bei einzelnen Patienten zu der Fragestellung in der retrospektiven Auswertung keine Angabe vorlag. Aufgrund der unterschiedlich vergleichenden Analysezeiträume wurde eine primär deskriptive Auswertung durchgeführt.

Vor dem Forschungsvorhaben wurde das Projekt mit einem positiven Votum der Ethikkommission der Universität Ulm bescheinigt (Nr. 321/22), ohne Erfordernis des schriftlichen Einverständnisses der Patienten aufgrund des retrospektiven Settings.

Die CRSwNP als multifaktorielle inflammatorische Erkrankung kann für die betroffenen Patienten eine signifikante Belastung im Alltag werden. Grund sind u. a. die belastenden Symptome wie Riechstörungen, nasale Obstruktion und Rhinorrhö, sowie die Rezidivtendenz und Komorbiditäten wie das Asthma bronchiale und NSAID-Intoleranz. Nicht zu unterschätzen ist die Belastung der Gesellschaft durch häufig erforderliche Inanspruchnahme von Gesundheitseinrichtungen, Operationen mit zunehmendem Risiko und Arbeitsausfall aufgrund der chronischen Erkrankung [14]. Die Therapiemöglichkeiten sind vielfältig und aktuell im Wandel durch die zunehmende Etablierung der Biologikagabe bei refraktären Verläufen. Letztendlich muss die Antikörpertherapie unter Berücksichtigung des Wirtschaftlichkeitsgebots für Biologikaverordnungen im deutschen GKV-System erfolgen: ausreichend, zweckmäßig, notwendig. Die Wirtschaftlichkeit ergibt sich hierbei aus dem Nutzen der Maßnahme in Relation zu den dafür eingesetzten Aufwendungen, insbesondere den Kosten [14].

Von der Gesamtzahl der 463 analysierten Patienten wurden 173 (37,4 %) nur einmal im Rahmen der Erstvorstellung in der Hochschulambulanz vorstellig, in diesem Rahmen wurde zunächst ein konservatives Vorgehen besprochen, je nach Vortherapie und Befund mit lokalen Kortikosteroiden mit oder ohne zusätzliche systemische Steroidgabe. Es ist zu diskutieren, dass bei einzelnen Patienten die Ergebnisse nicht repräsentativ sind, da beispielsweise eine andere Klinik konsultiert wurde und somit die weiterhin erforderliche Behandlung nicht erfasst wurde. Dies ist eine Limitation der vorliegenden Arbeit, die bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden muss. Dasselbe gilt für das Ergebnis, dass es insgesamt bei 101 Patienten (36,3 %) zu einem Rezidiv der CRSwNP nach der ersten stattgehabten NNH-Operation im analysierten Zeitraum nach Erstvorstellung in der Hochschulambulanz kam. Da bei den Patienten aus Kollektiv A ein Zeitraum von 15–16 Jahren überblickt werden konnte, kann dies dennoch darauf hinweisen, dass ein Anteil der Patienten von einer NNH-Operation (FESS) über längere Zeit profitiert und diese somit bei geringem Operations- und Narkoserisiko weiterhin einen sinnvollen ersten Therapieschritt darstellt. Diskussion über diese Aussage liefert u. a. die Indikationsstellung der Biologika, in welcher je nach Präparat die Zulassung als Add-on-Therapie für CRSwNP-Patienten besteht, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert sind [19]. Eine vorangehende Operation ist somit rein aufgrund der Zulassung nicht zwingend gefordert. Ein weiterer wichtiger Faktor ist, dass das Ausmaß und die Qualität einer NNH-Operation deutlich variieren kann und somit in die individuelle Therapieentscheidung mit einfließen sollte. Eine Schwierigkeit stellt hierbei dar, dass bezüglich der Beurteilung der genannten Faktoren keine einheitliche oder standardisierte Vorgehensweise vorhanden ist. Zudem steht weiterhin zur Diskussion, ob eine umfangreichere Operation zu einem besseren postoperativen Verlauf bzw. einer geringeren Rezidivrate führt.

Basis für eine Reduktion von Komplikationen bei der FESS ist das prä- und perioperative Setting: Hierzu gehört eine präoperative Schichtbildgebung bei allen Patienten mit Berücksichtigung der anatomischen Gegebenheiten durch den Operateur, die Operation mit Navigation insbesondere bei fehlenden Landmarken nach Voroperation und ein möglichst blutungsarmes Prozedere, z. B. durch engmaschige perioperative Blutdruckeinstellung [7, 16, 17]. Nichtsdestotrotz können nach NNH-Operationen prinzipiell auch schwere Komplikationen auftreten. In einer retrospektiven Kohortenanalyse mit fast 80.000 Patienten nach FESS fanden Krings et al. eine Rate an schwerwiegenden Komplikationen von circa 0,4 %. Bei älteren Patienten und bei Fällen mit mehrfachen NNH-Voroperationen war die Wahrscheinlichkeit für eine relevante Komplikation im Vergleich erhöht [13]. Dennoch ist eine Frage, die sich gerade nach dem Auftreten einer schweren Komplikation stellt, inwieweit prinzipiell alle CRSwNP-Patienten präoperativ über die Alternative einer Biologikatherapie beraten werden sollten. Bei fehlender Langzeiterfahrung mit den Antikörpern in dieser Indikation sowie unter Berücksichtigung des Wirtschaftlichkeitsgebots ist dies nach Einschätzung der Autoren eine Individualentscheidung, in die auch das Narkoserisiko und Operationsrisiko (z. B. anatomische Begebenheiten) mit einbezogen werden sollten.

Die Ergebnisse können unter Berücksichtigung der genannten Limitationen darauf hinweisen, dass ein relevanter Anteil der CRSwNP-Patienten ausschließlich durch eine konservative Therapie über Jahre ausreichend behandelt werden kann. Eine stationäre Betreuung war im Verlauf aller 463 Patienten mindestens einmal bei 292 Patienten (63 %) erforderlich, im Umkehrschluss wurden knapp 40 % der Patienten rein ambulant konservativ therapiert. Hier ist zu beachten, dass schon eine Vorselektion erfolgte, da die Patienten i. d. R. durch den HNO-Facharzt oder Allgemeinarzt überwiesen wurden. Dass sich das stufenweise Vorgehen mit nasalen Steroiden im Laufe der Jahre zunehmend etabliert hat, zeigt das Ergebnis, dass von der Patientenkohorte A 43,9 % der Patienten im Vorfeld eine Therapie mit nasalen Kortikosteroiden hatte, gegenüber 72,2 % der Patienten des Kollektivs B. Ein vergleichbares Bild zeigte sich bei der Auswertung einer vorherigen Behandlung mit systemischen Steroiden. (Kollektiv A: 20 % der Patienten, gegenüber 45 % des Kollektivs B). Ein unsicherer Faktor bleibt dabei insbesondere bei den topischen Steroiden die Compliance einer regelmäßigen Einnahme [9].

Zum aktuellen Zeitpunkt sind die 3 zugelassenen Antikörper ausschließlich für Erwachsene in der Indikation CRSwNP zugelassen, in anderen Indikationen sind dieselben Präparate schon in deutlich jüngerem Alter zugelassen (z. B. Dupilumab bei der eosinophilen Ösophagitis oder atopischen Dermatitis) [18]. Die CRSwNP ist zwar vorwiegend eine Erkrankung des mittleren Alters, 10 Patienten der vorliegenden Studie waren zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in der Ambulanz der Autoren jedoch minderjährig. In Einzelfällen kann bei protrahierten Verläufen eine Antikörpertherapie auch vor dem Erwachsenenalter erforderlich sein.

Insgesamt zeigen die vorliegenden Daten, dass die Anzahl der Patienten zur ASS-Provokation und adaptiven Desaktivierung mit ASS abnimmt. Die genaue Abbruchrate der sog. ASS-Erhaltungstherapie in der vorliegenden Untersuchung beinhaltete aufgrund des retrospektiven Settings eine Dunkelziffer, Nebenwirkungen der Therapie waren aber häufig und alltagsrelevant. Diese Ergebnisse decken sich mit Ergebnissen der Literatur [5, 11]. Hinsichtlich des zukünftigen Stellenwerts der ASS-Desaktivierung in Deutschland verbleibt es, auf die Empfehlung der überarbeiteten S2k-Leitlinie der AWMF zu warten.

Die relativ geringe Anzahl von Patienten, die eine Antikörpertherapie erhielten (16 der 463 Patienten; 3,5 %), in der vorliegenden retrospektiven Arbeit zeigt, dass unter genauer Indikationsstellung gemäß den aktuellen Positionspapieren, Empfehlungen und Leitlinien ein wirtschaftliches Vorgehen möglich ist. Wie schon genannt ist das Fehlen von Langzeitergebnissen und das Vorliegen weiterer offener Fragen (z. B. der Wechsel unter den 3 zugelassenen Präparaten im Individualfall) ein Ausblick in die Zukunft, in welcher Patientenregister und randomisiert kontrolliert durchgeführte Studien weitere Ergebnisse zum therapeutischen Vorgehen bei CRSwNP-Patienten bringen können.

Eine weitere Limitation der vorliegenden Studie ist das retrospektive Setting, welches allerdings die große Patientenzahl ermöglichte. Hierdurch waren einzelne Ergebnisse nur in ihrer Tendenz zu bewerten (beispielsweise die Abbruchrate unter den Patienten mit empfohlener ASS-Erhaltungstherapie), da nicht alle Patienten in der Universitätsklinik wieder vorstellig wurden. Auch durch Umzug oder Klinikwechsel ist die Auswertung möglicherweise beeinflusst.