Komplementinhibitorentherapie bei geographischer Atrophie (GA): funktionelle und morphologische Wirksamkeit und relevante Biomarker in der klinischen Praxis

Eine zuverlässige Korrelation zwischen im OCT und in der FAF gemessenen GA-Läsionen konnte bereits in begutachteten Originalarbeiten nachgewiesen werden [10, 11]. In einer Post-hoc-Analyse von 113 Augen von 113 Teilnehmern der Phase-II-FILLY-Studie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von Pegcetacoplan konnte der progressionshemmende Effekt anhand OCT-basierter Evaluierung konsistent beurteilt werden [12]. Zusätzlich zu einem signifikant verlangsamten RPE-Verlust in den monatlich und 2‑monatlich behandelten Patienten im Vergleich zur Sham-Gruppe zeigte sich v. a. eine signifikante Erhaltung der Photorezeptorintegrität (Abb. 1). Als PR-Korrelat wird dabei die sog. Ellipsoidzone (EZ) bezeichnet, als deren histologisches Korrelat die dicht gepackten Mitochondrien der Photorezeptorinnensegmente angesehen werden [13]. Die automatische Auswertung wurde auf Basis einer detaillierten manuellen Auswertung ganzer 3‑dimensionaler OCT-Volumina entwickelt, in der Dimension von 10.000 B‑Scans, welche aus der Untersuchung von 113 Augen zu je 2 Zeitpunkten resultierten. Diese „ground truth“ stellt einen immensen zeit- und ressourcenintensiven Aufwand dar und ist unentbehrlich für die Zuverlässigkeit und Präzision der automatischen Auswertung durch den Algorithmus. Der entwickelte GA-Monitor besitzt deshalb eine maximale Präzision auf dem Niveau eines einzelnen Pixels und kann hochpräzise den RPE- und PR-Schaden identifizieren. Per Mouse-Klick eines simplen Uploads des Standardbildes in die Cloud erhält jede/r Augenarzt/ärztin umgehend eine Visualisierung und Quantifizierung des aktuellen GA-Status. Die Darstellung erfolgt in Form eines En-face Bildes der RPE- und PR-Loss-Flächen sowie einer Visualisierung der Segmentierungen anhand des zentralen B‑Scans. Durch die rasanten Fortschritte der letzten Jahre im Bereich der künstlichen Intelligenz hat die künstliche Intelligenz (KI)-gestützte, automatisierte Bildanalyse in der Ophthalmologie, insbesondere der Retinologie, im wissenschaftlichen und durch die MDR-Zulassung des Monitors in Europa in den klinischen Bereich Einzug genommen [14]. AugenärztInnen und Kliniken, welche mit der Heyex-Plattform arbeiten, haben Zugang zu einer hochpräzisen und effizienten Auswertung ihres Spectralis-OCT-Scans (Abb. 2).

Gerade OCT-Daten eignen sich hervorragend zur KI-, insbesondere Deep Learning(DL)-gestützten Analyse, und hier wiederum hat der Einsatz in der GA spezifische Vorteile, da die oft subklinische Krankheitsprogression durch verlässliche, reproduzierbare KI-basierte Messungen genauer erfasst und dem Kliniker/der Klinikerin zugänglich gemacht werden kann. Sowohl ein Verlust des RPEs als auch der am OCT visualisierten Photorezeptorschichten lassen sich durch KI-basierte Algorithmen quantifizieren [15‐17].

Der Effekt von Pegcetacoplan (PEG) sowohl auf das RPE als auch die Photorezeptoren wurde mittels validierter DL-basierter spectral domain (SD)-OCT-Analyse evaluiert. Patienten aus den Phase-III-Studien OAKS und DERBY wurden über 24 Monate behandelt und nach einem 2:2:1:1 Schema randomisiert (PEG monatlich [PM], 2‑monatlich [PEOM] oder Sham-Therapie monatlich bzw. 2‑monatlich). Außerdem wurden Daten der ersten 6 Monate der noch laufenden Extensionsstudie GALE, in der alle Teilnehmer der Phase-III-Studie PEG erhalten, in die Analyse miteingeschlossen. Morphologische Biomarker im Detail waren ein Verlust des RPE im OCT, wobei die segmentierte PR-Schicht die komplette EZ von oberer Grenze bis hin zur inneren RPE-Grenze beinhaltet. Die morphologischen Ergebnisse wurden „point-to-point“ mit der Netzhautfunktion (MAIA) korreliert.

Nach 24 Monaten zeigte sich eine signifikante Inhibition der GA-Progression. Die Wirksamkeit von PEG war insbesondere für den Erhalt der PR im Vergleich zum RPE ausgeprägt. Dieser Effekt setzte sich in der Extensionsstudie GALE für sowohl PR als RPE fort. Da die Photorezeptoren das anatomische Korrelat der retinalen Funktion darstellen [18‐20], ist der erwiesene therapeutische Effekt auf die morphologische Progression des PR-Verlusts ein essenzieller Hinweis auf einen funktionellen Nutzen der Behandlung. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat diesen Biomarker „EZ-Verlust“ bereits als zulässigen Maßstab für einen Behandlungserfolg bei degenerativen Makulaerkrankungen zugelassen [21]. Eine spezifische Stellungnahme der FDA zu AI-basiert errechneten Endpunkten gibt es nicht. Dennoch hat die AI-gestützte OCT-Analyse durch die Akzeptanz anatomischer Endpunkte offiziell den Einzug in das diagnostische Inventar in der Retinologie gehalten [3].

Eine Korrelation zwischen OCT-basierter Morphologie und Mikroperimetrie-basierter Funktion in der OAKS-Studie bestätigte die Relevanz des morphologischen Behandlungseffekts. Es zeigte sich eine direkte Übereinstimmung zwischen der Schichtdicke der PR/EZ-Schicht in µm und der korrespondierenden retinalen Sensitivität in dB. Weitere topographisch gezielte Mikroperimetriestudien in den die GA umgebenden Randzonen werden noch detaillierteren Aufschluss über den individuellen funktionell-therapeutischen Effekt geben.

Die durch AI-basierte OCT-Analyse bestimmte Wirksamkeit der Komplementinhibition anhand morphologischer Marker wirft die Frage auf, welche Biomarker für den Kliniker in der Praxis relevant werden könnten. Sowohl die Ergebnisse der Phase-II- als auch Phase-III-Studien zeigten eindrücklich die Bedeutung des Verhältnisses zwischen der Ausdehnung des PR-Verlustes zum RPE-Defekt, welche als PR-Loss/RPE-Loss-Ratio bezeichnet wird [22]. Sie dient dazu, die Läsionsaktivität durch das therapeutische Ansprechen klar und dokumentiert zu bestimmen und eine gezielte Indikation für geeignete und nicht geeignete Patienten zu treffen. Eine Analyse aller Sham-Gruppen der OAKS- und DERBY-Studien konnte ein deutlich zunehmendes Wachstum der GA mit größerer PR-Loss/RPE-Loss-Ratio nachweisen. Dies bedeutet, dass bei Vorliegen eines ausgedehnten PR-Verlusts außerhalb der – anhand des RPE-Verlusts definierten – GA-Läsion ein rascheres Fortschreiten der Erkrankung im Verlauf vorgegeben ist. Diese Ratio erwies sich als hochgradig signifikant mit p < 0,0001. Damit kann bereits bei der ersten Vorstellung eines einzelnen GA-Patienten genau erkannt werden, wie schnell und v. a. in welchem Bereich sich die Läsion ausdehnen wird, z. B. Richtung Fovea. Dies ist in der FAF nicht möglich, da die beschriebenen FAF-Muster höchst subjektiv sind und die Progredienz stark variiert. Wesentlich ist, dass dieser Marker auch unter Therapie eine essenzielle Rolle spielt. Auch der Behandlungseffekt hängt unmittelbar von der RPE/PR-Ratio ab: Bei steigender PR-Loss/RPE-Loss-Ratio ist eine Therapie um ein Vielfaches wirksamer, und der Behandlungserfolg wird klinisch relevant [22]. Die Unterschiede je nach kleiner bzw. großer Ratio liegen bei 15 %, 33 %, 47 und 78 % mit zunehmender Ratio.