Hereditäres Phäochromozytom und Paragangliom

Das VHL-Syndrom ist eine familiäre autosomal-dominante Erkrankung, die durch die Entwicklung von PCC/PGL, Hämangioblastomen der Netzhaut und des Zentralnervensystems sowie klarzelligen Nierenkarzinomen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus kommen Nieren- und Pankreaszysten, neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse, Innenohrtumoren und Zystadenome der Nebenhoden vor (Lonser et al. 2003). Die VHL-Krankheit zeigt eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Sie ist relativ selten und tritt mit einer Häufigkeit von 1 pro 36.000 Patienten auf. Ursache ist eine Keimbahnmutation im VHL-Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 3 (3p25.5). Das VHL-Gen kodiert zwei Proteine, pVHL30 und pVHL19, die eine entscheidende Rolle beim Abbau des hypoxieinduzierten Faktors (HIF) α spielen. Eine pVHL-Dysfunktion führt zu einer pseudohypoxischen Reaktion. Das VHL-Typ-2-Syndrom ist durch Missense-Mutationen charakterisiert und mit der Entwicklung von Phäochromozytomen verbunden. Keimbahnmutationen machen etwa 5–10 % der erblichen PCC und PGL aus, somatische Mutationen wurden in etwa 10 % der sporadischen Erkrankungen gefunden (Maher et al. 2011). Die Inzidenz von PCC/PGL beim VHL Typ 2 beträgt 10–20 %. Das Durchschnittsalter bei Erkrankungsbeginn liegt um 30 Jahre, etwa 10 Jahre weniger als bei sporadischen Phäochromozytomen (Walther et al. 1999). Am häufigsten finden sich VHL-assoziierte PCC adrenal (88 %) und bis zu 50 % bilateral; die Wahrscheinlichkeit einer malignen Transformation ist gering (Mazzaglia 2012). Ein Screening auf Phäochromozytom bei Patienten mit VHL-Syndrom wird jährlich ab dem 5. Lebensjahr empfohlen (Pagon et al. 2002). Die Tumoren zeigen hauptsächlich die Produktion von Noradrenalin aufgrund des Fehlens des Enzyms Phenylethanolamin-N-methyltransferase, welches Noradrenalin in Adrenalin umwandelt (Eisenhofer et al. 2001). Daher haben diese Patienten erhöhte Noradrenalin- und/oder Normetanephrinplasmaspiegel, Adrenalin- und Metanephrinwerte sind normal.

Mutationen in der SDHx-Familie sind die häufigsten Keimbahnmutationen und machen etwa 20–30 % aller erblichen Fälle aus. Über somatische Mutationen wurde selten berichtet. SDHx-bedingte PCC und PGL werden durch Mutationen in fünf Genen der SDHx-Familie, (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD und SDHAF2) verursacht, die die entsprechenden Proteine codieren, wobei SDHB und SDHD häufiger vorkommen (Tab. 1) (van Nederveen et al. 2007). Der Verlust der SDH-Funktion führt zur Akkumulation von Succinat, das die Prolylhydroxylierung von HIF-1 α hemmt und zu einer hypoxischen Reaktion führt (Gill 2012). Mutationen in der SDHx-Familie sind überwiegend mit extraadrenalen Paragangliomen verbunden. SDHB-Mutationen sind mit abdominalen und thorakalen PGL assoziiert und weisen ein 30-bis 70 %-iges Metastasierungsrisiko auf. Die SDHB-Mutation tritt bei bis zu 7 % der Patienten mit Phäochromozytom auf (Gimenez-Roqueplo et al. 2006). Das mittlere Erkrankungsalter liegt um 30 Jahre, wobei fast 10 % der Tumoren vor dem 15. Lebensjahr beobachtet werden (Burnichon et al. 2009). Bei SDHD- und SDHA-Mutationen finden sich abdominale, thorakale und zervikalen PGL. SDHC- und SDHAF2-Mutationen sind hauptsächlich mit zervikalen PGL assoziiert.

Aktivierende Keimbahnmutationen im RET-Onkogen auf Chromosom 10q11.2 verursachen das Syndrom der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN 2), welches die Entwicklung von Phäochromozytomen und medullären Schilddrüsenkarzinomen begünstigt. Die Prävalenz der Erkrankung beträgt etwa 1:50.000, wobei fast jeder zweite Patient mit MEN2-Syndrom (Typ A und Typ B) ein Phäochromozytom entwickelt, am häufigsten in der vierten Lebensdekade (Mazzaglia 2012). Das medulläre Schilddrüsenkarzinom betrifft fast jeden dieser Patienten und tritt bei MEN 2B tendenziell früher und aggressiver auf. Während 15 % der Patienten mit MEN-2A-Syndrom einen Hyperparathyreoidismus entwickeln, kommt dieser bei MEN 2B nicht vor. MEN2B-Patienten haben einen marfanoiden Habitus und vermehrt Ganglioneurome der Schleimhäute. Jeder zweite MEN-2-Patient entwickelt bilaterale Phäochromozytome, Paragangliome sind hingegen selten (Neumann et al. 2002). Die Wahrscheinlichkeit, ein Phäochromozytom zu entwickeln, ist mutationsabhängig, wobei Patienten mit Veränderungen im Codon 634 mit 90 % das höchste Risiko tragen (Eng et al. 1996). Daher sollten Betroffene mit einer solchen Mutation engmaschig beobachtet werden. Das MEN-2B-Syndrom wird am häufigsten durch eine Mutation am Codon 918 verursacht (Mulligan et al. 1995). Morphologische Hinweise auf MEN-2-bedingte Phäochromozytome sind multiple bilaterale Tumorknoten und eine Nebennierenmarkhyperplasie. Keimbahn-RET-Mutationen wurden in 5 % der erblichen PCC/PGL und somatische Mutationen in etwa 5 % der sporadischen Tumoren nachgewiesen (Raue und Frank-Raue 2012).

Die Diagnose des NF1-Syndroms, auch als Morbus Recklinghausen bekannt, beruht auf einer Kombination klinischer Merkmale (Gutmann et al. 1997). Dazu gehören mindestens 6 Café-au-lait-Flecken, mindestens 2 kutane Neurofibrome und gutartige Irishamartome sowie ein Optikusgliom, eine Dysplasie des Keilbeinknochens oder ein betroffener Verwandter ersten Grades. Mindestens zwei dieser Kriterien müssen erfüllt sein (Neurofibromatosis 1988). Bei ca. 80 Prozent der Patienten findet sich eine sommersprossenartige Pigmentierung der Achselhöhle; bei 20 Prozent der Patienten findet man große plexiforme Tumoren hauptsächlich an peripheren Nerven, Bindegewebe oder Haut. Alle anderen Tumoren (wie zum Beispiel spinale und periphere Neurofibrome oder Schwannome der peripheren Nerven) sind selten (<5 %). Das NF1-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 17 (17q11.2) und kodiert für das Neurofibromin, ein GTPase-aktivierendes Protein, das an der Hemmung der RAS-Aktivität beteiligt ist. Wenn das Tumorsuppressor-Gen NF1 eine inaktivierende Mutation erfährt, kommt es zu unkontrolliertem Wachstum und Dedifferenzierung der Zellen. Die Prävalenz wird mit 1:4000 Lebendgeburten angegeben. Bei ungefähr 50 % der Patienten wird eine De-novo-Mutation festgestellt; NF1-Gen-Mutationen sind für 20–40 % der sporadischen PCC/PGL verantwortlich (Koch et al. 2001). Allerdings entwickeln nur ungefähr 6 % der Patienten mit dieser Mutation Phäochromozytome, auch Keimbahnmutationen sind selten (<5 %) (Kimura et al. 2002).

Die Diagnose eines hereditären Phäochromozytoms oder Paraganglioms entspricht der der sporadischen Form und erfordert sowohl den Nachweis einer Hypersekretion von Katecholaminen als auch die bildgebende Dokumentation des Tumors. Bei der Abklärung typischer klinischer Symptome (paroxysmale Hypertonie, Angina pectoris, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen, Beklemmungsgefühle, Panikattacken, Zittern) oder bei Vorhandensein eines Inzidentaloms sollte dem gleichen Algorithmus gefolgt werden. Freie Metanephrine und Normetanephrine im Plasma haben als Abbauprodukte zirkulierender Katecholamine die höchste Sensitivität von 97–100 % bei einer Spezifität von 85–89 % (Eisenhofer et al. 1999). Wegen ihrer technischen Einfachheit sind sie der erste Schritt der Labordiagnostik, wobei aber der Einfluss von Medikamenten (β-Rezeptorenblocker, ACE-Hemmer, trizyklische Antidepressiva) beachtet werden muss. Eine Erhöhung der Plasmametanephrine auf das Doppelte der Norm gilt als beweisend für ein Phäochromozytom (Sawka et al. 2004). Alternativ zu Serumplasmaspiegeln kommt der 24-h-Urin-Test in Betracht, dessen Sensitivität und Spezifität jeweils bei 98 % liegt (Sawka et al. 2003). Die Computertomografie (CT) des Abdomens und des Beckens mit intravenösem und oralem Kontrastmittel stellt die Bildgebung der ersten Wahl dar (Abb. 1). Bei der Abklärung zufällig gefundener Nebennierentumoren (sog. Inzidentalome) kann eine CT ohne Kontrastmittel zum Ausschluss eines PCC hinreichend sein, wenn eine CT-Abschwächung von 10 Hounsfield-Einheiten gemessen wird (Neumann et al. 2019a). Die Magnetresonanztomografie (MRT) bietet eine ähnliche Sensitivität (85–100 %) wie die CT. Typischerweise sind chromaffine Tumoren in der T1-Wichtung hypo- oder isointens und in der T2-gewichteten Bildgebung hyperintens. Wenn CT und MRT trotz biochemischer Hinweise keinen klaren Befund ergeben, sollte eine funktionelle Bildgebung durchgeführt werden (Neumann et al. 2019a). Diese ist auch bei multiplen chromaffinen Tumoren indiziert, insbesondere bei genetischen Syndromen. Am häufigsten kommt dabei die ¹³¹I-oder ¹²³I-Metaiodobenzylguanadin-Szintigrafie (MIBG-Szintigrafie) zum Einsatz, wobei ¹³¹Iod kostengünstiger ist. Sensitivität und Spezifität von liegen bei 90 bzw. 99 %. ¹²³Iod ist sensitiver und bietet eine bessere Bildqualität, zeigt aber auch eine physiologische Aufnahme in den normalen Nebennieren, was zu Fehlinterpretationen führen kann (Mazzaglia 2012). Die Positronenemissionstomografie (PET) mit Fluor-18-markiertem Dihydroxyphenylalanin, ⁶⁸Ga-DOTATATE oder 18-markierten L-Dihydroxy-Phenylalanin (L-DOPA) (Abb. 2) ist aufgrund der höheren anatomischen Auflösung und der geringeren Hintergrundakkumulation überlegen, aber kostenintensiv (Brink et al. 2006; Lorenz et al. 2019).

Eine positive Familienanamnese, ein frühes Erkrankungsalter (< 30 Jahre oder etwa 15 Jahre eher als bei den sporadischen Fällen), extraadrenale und multiple Tumoren sind die klassischen Merkmale des hereditären Phäochromozytoms. Diesen Patienten sowie Verwandten ersten Grades eines Mutationsträgers sollten im Rahmen einer genetischen Beratung ein Gentest angeboten werden (Brink et al. 2006).

Die minimal-invasive chirurgische Entfernung von Phäochromozytomen stellt den Goldstandard der Therapie dar (Lorenz et al. 2019). Die Operation kann laparoskopisch oder retroperitoneoskopisch durchgeführt werden. Zur Exstirpation des Tumors kommen entweder eine Adrenalektomie oder eine Nebennierenresektion in Betracht. Letztere dient dem Erhalt der Nebennierenrindenfunktion und ist deshalb für Patienten mit bilateralen Phäochromozytomen vorzuziehen, um eine lebenslange postoperative Kortisonsupplementierung zu vermeiden (Alesina et al. 2012). Naturgemäß sind bilaterale Tumoren für hereditäre Erkrankungen typisch, weshalb die Resektion auch schon bei primär unilateraler Erkrankung bevorzugt werden sollte (Tab. 1). Gleiches gilt für Patienten mit einem Alter unter 45 Jahren oder mit der Kombination eines Phäochromozytoms mit einem extraadrenalen Paragangliom (Erlic et al. 2009). Der Vorteil des Funktionserhalts muss gegen das Risiko eines lokalen Tumorrezidivs im Nebennierenrest (etwa 15–20 % innerhalb der nachfolgenden 10 Jahre) abgewogen werden (Walz 2019). Die Chirurgie der retroperitonealen Paragangliome stellt aufgrund der engen Beziehung zu Aorta und V. cava und ihrer massiven Durchblutung eine besondere Herausforderung dar (Abb. 3). Nichtsdestotrotz kann die Exstirpation dieser Neoplasien oftmals minimalinvasiv (Film) erfolgen (Neumann et al. 2019b). Eine offene Operation sollte dann erfolgen, wenn Verdacht auf Malignität besteht oder eine Kapselruptur zu befürchten ist (Lorenz et al. 2019). Die Kombination aus α- und β-Blockade wird in der präoperativen Vorbereitung der Patienten mit chromaffinen Tumoren seit Jahrzehnten traditionell durchgeführt, obwohl die Wirksamkeit auf das intraoperative Blutdruckverhalten umstritten ist (Weingarten et al. 2017). Neuerdings mehren sich sogar Hinweise, dass eine solche Vorbehandlung zu einer erhöhten perioperativen Morbidität führen könnte (Groeben et al. 2020).

Die WHO-Klassifikation von 2017 unterscheidet zwischen nichtmetastasierten und metastasierten Phäochromozytomen und Paragangliomen. Die Begriffe „benigne“ und „maligne“ werden nicht mehr verwandt, weil eine Metastasierungswahrscheinlichkeit am Gewebe des Primärtumors nicht erkannt werden kann. Selbst komplexe Scores wie der Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score (PASS) oder das Grading of Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma (GAPP) sind im Einzelfall nicht hilfreich (Thompson 2002; Kimura et al. 2014). Immerhin liegen klinische Zahlen zum Metastasierungsverhalten der hereditären Phäochromozytome vor (Tab. 1). Demnach entwickeln sich Metastasen vor allem bei einer SDHB-Mutation (Gimenez-Roqueplo et al. 2003).