Leitlinien in der antiemetischen Prophylaxe und Therapie – Strahlentherapie

Derzeit wird angenommen, dass der vagale Weg der Hauptmechanismus für die Entstehung akuten Erbrechens durch Chemotherapeutika ist. Auch bei der Bestrahlung des Darms ist die Aktivierung des vagalen Weges wahrscheinlich, doch es fehlen Studien, die diese These bestätigen. An den terminalen Enden der vagalen Afferenz liegen eine Vielzahl von Rezeptoren, einschließlich 5-Hydroxytryptamin (5-HT₃), Neurokinin-1 (NK₁) und Cholecystokinin-1. Diese Rezeptoren liegen in unmittelbarer Nähe der enterochromaffinen Zellen der gastrointestinalen Mukosa des Dünndarms, die eine Reihe lokaler Botenstoffe, wie 5-HT₃, Substanz P und Cholecystokinin enthalten. Nach Bestrahlung oder Gabe von Zytostatika wird Serotonin (5-HT) aus den enterochromaffinen Zellen der Dünndarmmukosa freigesetzt und aktiviert an den vagalen Afferenzen über 5-HT₃-Rezeptoren eine emetische Reaktion, die durch die Chemorezeptoren-Triggerzone der Area postrema vermittelt wird. Außerdem leitet der Vagusnerv die sensorischen Informationen an den Nucleus tractus solitarii weiter, der mit dem central pattern generator interagiert.

Hingegen scheint verzögertes Erbrechen vornehmlich zentralnervös zu entstehen.

Mit Einführung der 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (5-HT₃-RA) gelang der erste große Durchbruch in der Behandlung des Chemotherapie-induzierten Erbrechens. In randomisierten Studien wurden 5 verschiedene 5-HT₃-RA untersucht (Dolasetron, Granisetron, Ondansetron, Palonosetron und Tropisetron), wobei Dolasetron in Deutschland, Österreich und der Schweiz nicht verfügbar ist und der Vertrieb von Tropisetron mittlerweile eingestellt wurde. Es liegen jedoch keine Vergleichsstudien der einzelnen Wirkstoffe vor, und es gibt keine ausreichenden Daten, um optimale Dosen und Behandlungspläne zu definieren (Salvo et al. 2012). In einer Studie konnte Palonosetron bei Patientinnen mit Zervixkarzinom und Radiochemotherapie mit wöchentlicher Gabe von Cisplatin erfolgreich eingesetzt werden (Ruhlmann et al. 2013). In einer Metaanalyse wurden 9 Studien mit 5-HT₃-RA gegen Placebo analysiert. In Bezug auf das Bestrahlungsfeld wurden folgende Studien eingeschlossen: oberes Abdomen (n = 2), Abdomen ohne genaue Angabe (n = 4), obere Lendenwirbelsäule (n = 1), Bauch und Becken (n = 2). Zusammenfassend litten in der 5-HT₃-RA-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe weniger Patienten unter Erbrechen (40 % vs. 57 %; relatives Risiko [RR]: 0,7; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,57–0,86). Trotz antiemetischer Prophylaxe entwickelten die meisten Patienten jedoch eine Radiotherapie-induzierte Übelkeit (70 % vs. 83 %; RR: 0,84; 95 %-KI: 0,73–0,96).

5-HT₃-RA haben eine wesentlich stärkere Schutzwirkung gegen RINV als Metoclopramid, Phenothiazine oder Placebo (Priestman et al. 1990, 1993; Bey et al. 1996; Franzen et al. 1996; Aass et al. 1997; Lanciano et al. 2001). Mögliche Nebenwirkungen der 5-HT₃-RA sind Kopfschmerzen und Obstipation, die im Allgemeinen als mild einzustufen sind.

Bei der Wahl der Dosis des 5-HT₃-RA sind die folgenden Punkte zu berücksichtigen:

Die empfohlenen Dosen gemäß internationaler Leitlinien und Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) sind ebenfalls in Tab. 2 zusammengefasst bzw. im Kap. „Leitlinien in der antiemetischen Prophylaxe und Therapie – Medikamentöse Tumortherapie“ zu finden.

Kortikosteroide sind ein wesentlicher Bestandteil der antiemetischen Prophylaxe und Therapie. In Kombination mit anderen Antiemetika haben sie einen Boostereffekt und erhöhen die emetische Schwelle. Dexamethason ist das am häufigsten verwendete Mittel dieser Klasse, obwohl es keine Studien gibt, die belegen, dass es anderen Steroiden überlegen ist. Eine randomisierte Studie zeigte, dass Dexamethason bei Patienten mit Bestrahlung des Oberbauchs antiemetisch signifikant wirksamer ist als ein Placebo (Kirkbride et al. 2000). Die Kombination von Kortikosteroiden mit einem 5-HT₃-RA wurde in einer Studie mit 211 Patienten und Bestrahlung des oberen Abdomens untersucht, bei der die 5-tägige Gabe von Dexamethason plus Ondansetron mit der Gabe von Placebo plus Ondansetron verglichen wurde (Wong et al. 2006). Während der ersten 5 Tage war ein statistisch nicht signifikanter Trend hin zur kompletten Kontrolle der Übelkeit (50 % vs. 38 % mit Placebo) und des Erbrechens (78 % vs. 71 % mit Placebo), dem primären Endpunkt der Studie, zu verzeichnen. Die Wirkung von Dexamethason erstreckte sich über den ausgewählten Beobachtungszeitraum von 5 Tagen, signifikant mehr Patienten hatten während der gesamten Bestrahlungsdauer eine komplette Kontrolle der Emesis (23 % vs. 12 % mit Placebo, sekundärer Studienendpunkt). Auch wenn diese Studie hinsichtlich des primären Endpunkts Nausea keine statistische Signifikanz erreichte, legen die Ergebnisse die Vermutung nahe, dass die zusätzliche Gabe von Dexamethason von Vorteil ist.

Da das Erbrechen zu Beginn der Behandlung häufiger auftritt, ist die prophylaktische Gabe von Antiemetika für den gesamten Verlauf der Bestrahlung möglicherweise nicht erforderlich, und die Einnahme in der ersten Woche könnte ausreichend sein. Steroide gelten in der Regel als sicheres Antiemetikum, wobei die Nebenwirkungen von der Dosis und der Therapiedauer abhängig sind. In einer Studie berichteten Patienten, die aufgrund verzögerter CINV mit Steroiden behandelt wurden, über Probleme mit Schlaflosigkeit (45 %), epigastrischen Beschwerden (27 %), Unruhe (27 %), erhöhtem Appetit (19 %), Gewichtszunahme (16 %) und Akne (15 %) (Vardy et al. 2006).

Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (NK₁-RA) sind in der Therapie der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen von wesentlicher Bedeutung, bei der Behandlung der RINV allerdings noch unzureichend untersucht. Eine Ausnahme sind Patienten, die begleitend zur Strahlentherapie eine Chemotherapie erhalten. In einer doppelt-verblindeten und randomisierten Studie zur fraktionierten Strahlentherapie und gleichzeitiger Gabe von Cisplatin (GAND-Emesis-Study) bei Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs (n = 234) konnte gezeigt werden, dass Patientinnen, die zusätzlich zu Palonosetron und Dexamethason Fosaprepitant erhielten, weniger unter Übelkeit und Erbrechen litten, als Patientinnen, die keinen NK₁-RA erhielten (Ruhlmann et al. 2016). Aus diesem Grund wird bei simultaner Radiochemotherapie mit Cisplatin die Gabe eines NK₁-RA klar empfohlen. Empfehlungen zur Dosierungen von NK₁-RA sind auch in Tab. 2 angegeben, sie gelten jedoch nur für die prophylaktische Behandlung der CINV (s. auch Kap. „Leitlinien in der antiemetischen Prophylaxe und Therapie – Medikamentöse Tumortherapie“).

In der GAND-Studie zur simultanen Radiochemotherapie wurde Fosaprepitant vor der wöchentlichen Gabe von Cisplatin verabreicht, ein für die Radiochemotherapie geeignetes Regime. Die Nebenwirkungen, die unter Gabe von Fosaprepitant, 5-HT₃-RA und Dexamethason beobachtet werden können, sind ähnlich derer, die bei alleiniger Gabe von 5-HT₃-RA und Dexamethason auftreten: Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Schwäche, Fatigue und Diarrhö. Der NK₁-RA Aprepitant führt häufiger zu Schluckauf.

Ältere, weniger spezifische Antiemetika wie Prochlorperazin, Metoclopramid und Cannabinoide haben eine geringere Wirksamkeit bei der Prophylaxe und der Behandlung der RINV, obwohl sie bei Patienten mit milderen Symptomen hilfreich sein können (Roila et al. 1996). Eine Übersicht über verfügbare Medikamente und ihren Wirkmechanismus ist im Kap. „Leitlinien in der antiemetischen Prophylaxe und Therapie – Medikamentöse Tumortherapie“ zu finden.

Das atypische Neuroleptikum Olanzapin wurde in einer randomisierten Studie (n = 101) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals Tumoren oder Ösophaguskarzinom untersucht. Die Patienten erhielten in Woche 1 und 5 an 4 Tagen Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) und simultane Bestrahlung (Kopf- Hals-Tumoren: 70 Gy Gesamtdosis; Ösophagustumoren: 60 Gy Gesamtdosis; 5 Tage pro Woche für 6 bzw. 7 Wochen) und zusätzlich entweder Olanzapin (10 mg) oder Fosaprepitant (150 mg) in Kombination mit Palonosetron und Dexamethason jeweils am ersten Tag des Chemotherapieblockes der ersten und fünften Woche. Die Gesamtansprechrate war für beide Therapien ähnlich, bezüglich der verzögerten Übelkeit und des Erbrechens war das Olanzapinregime dem Fosaprepitantregime jedoch überlegen (p < 0,01). Patienten, die Olanzapin erhielten, berichteten an Tag 2 signifikant häufiger von Müdigkeit, sonst gab es keine Gruppenunterschiede in Bezug auf die Nebenwirkungen (Navari et al. 2016). Olanzapin ist als atypisches Neuroleptikum zugelassen, die Verwendung als Antiemetikum ist als Off-Label-Use zu betrachten.

Zur Prävention und Behandlung des RINV ist es erforderlich, das emetogene Risiko der Strahlentherapie zu kennen. Die Leitlinien der MASCC/ESMO (Roila et al. 2016) sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Für Patienten mit einem hohen RINV-Risiko wird die Prophylaxe mit einem 5-HT₃-RA empfohlen. Basierend auf Daten von Patienten mit hoch emetogener Chemotherapie wird auch bei hoch emetogener Strahlentherapie die Zugabe von Dexamethason zum 5-HT₃-RA vorgeschlagen. Es liegen keine klinischen Vergleichsdaten zur Gabe eines NK₁-RA bei RINV vor. Bei Patienten, die eine simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin erhalten, sollte die Gabe eines NK₁-RA zu Setron und Dexamethason allerdings standardmäßig erfolgen.

Bei Patienten, die eine moderat emetogene Strahlentherapie erhalten, sollte die Prophylaxe der RINV mit einem 5-HT₃-RA erfolgen. Optional ist die kurzzeitige Gabe von Dexamethason angemessen und wird empfohlen (in der Regel für 5 Fraktionen bei Normofraktionierung).

Für Patienten, die ein geringes Risiko haben, RINV zu erleiden, wird ein 5-HT₃-RA zur Rescue-Therapie empfohlen.

Zur Therapie der RINV wird Dexamethason, ein Dopamin-Rezeptorantagonist oder 5-HT₃-RA empfohlen. Für Patienten, die simultane Radiochemotherapie erhalten, richtet sich die Risikoklassifizierung entweder nach dem Risiko der Chemotherapie oder der Radiotherapie, je nachdem welches Risiko höher ist.

Die Entscheidung, ob bei einer fraktionierten Bestrahlung die Behandlung mit 5-HT₃-RA bei Normofraktionierung nach der ersten Behandlungswoche fortgesetzt werden sollte, ist nicht eindeutig zu treffen. In randomisierten Studien wurden 5-HT₃-RA sowohl für längere Zeiträume (Priestman et al. 1993; Franzen et al. 1996) oder lediglich für die ersten 5 Behandlungen angewandt (Wong et al. 2006). Für einen direkten Vergleich der beiden Therapieansätze gibt es keine randomisierten Studien.

Die Gabe eines 5-HT₃-RA wird bei Auftreten von Übelkeit und Erbrechen empfohlen, jedoch existieren keine Studien, die speziell vor dem Hintergrund der Rescue-Situation durchgeführt wurden (LeBourgeois et al. 1999; Maranzano et al. 2005; Mystakidou et al. 2006). In zukünftigen Studien muss die Bedeutung von Rescue-Antiemetika bei Patienten mit niedrigem oder minimalem RINV-Risiko weiter untersucht werden. Auch die sich abzeichnende Rolle von Olanzapin bei „Breakthrough“-CINV ist bei der RINV noch nicht untersucht wurden (Navari 2014), obwohl es sehr wahrscheinlich ist, dass die Gabe von Olanzapin auch in diesem Setting von Vorteil ist.