Urothelkarzinom der Harnblase: systemische Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms
Verfasst von: Bastian Keck
Das muskelinvasive Harnblasenkarzinom ist zum Diagnosezeitpunkt durch eine hohe Rate an okkulten Metastasen gekennzeichnet, die im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einer metastasierten Erkrankung mit entsprechender Morbidität führen können. Bis zu 50 % der betroffenen Patienten entwickeln hierdurch ein Lokalrezidiv nach lokaler Therapie oder eine systemische Erkrankung nach radikaler Zystektomie. Darüber hinaus werden ca. 30 % der Patienten bereits im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorstadium diagnostiziert. Unbehandelt versterben die meisten Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom in der Regel innerhalb von 6 Monaten. Weltweit versterben etwa 200.000 Personen pro Jahr an den Folgen des metastasierten Urothelkarzinoms.
Das muskelinvasive Harnblasenkarzinom ist zum Diagnosezeitpunkt durch eine hohe Rate an okkulten Metastasen gekennzeichnet, die im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einer metastasierten Erkrankung mit entsprechender Morbidität führen können. Bis zu 50 % der betroffenen Patienten entwickeln hierdurch ein Lokalrezidiv nach lokaler Therapie oder eine systemische Erkrankung nach radikaler Zystektomie. Darüber hinaus werden ca. 30 % der Patienten bereits im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorstadium diagnostiziert. Unbehandelt versterben die meisten Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom in der Regel innerhalb von 6 Monaten. Weltweit versterben etwa 200.000 Personen pro Jahr an den Folgen des metastasierten Urothelkarzinoms.
Denn obwohl es sich bei dieser Tumorentität um einen prinzipiell Chemotherapie-sensiblen Tumor handelt, werden komplette Remissionen unter dieser Therapie nur bei einem Teil der Patienten beschrieben (bis zu 20 %). Partielle Remissionen eingeschlossen wird von einem therapeutischen Ansprechen bei bis zu 70 % der Patienten berichtet, das mediane Gesamtüberleben hingegen liegt unter einer alleinigen Chemotherapie weiterhin nur bei etwa 14 Monaten. Die Kombination von Gemcitabine und Cisplatin hat sich aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu MVAC (Methotrexate, Vinblastin, Doxorubicine und Cisplatin) bei gleicher Effektivität viele Jahre als therapeutischer Standard in der Erstlinientherapie etabliert. Durch eine Kombination der Platin-basierten Chemotherapie mit einer PDL-1 Erhaltungstherapie mit Avelumab konnte nun jedoch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Erstlinientherapie um 7 Monate erreicht werden, sodass dies den neuen Standard in der systemischen Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms darstellt.
Das in der Regel fortgeschrittene Alter der Patienten zum Diagnosezeitpunkt sowie bestehende Komorbiditäten wie chronische Niereninsuffizienzen oder ein durch die Erkrankung reduzierter Allgemeinzustand stellen darüber hinaus besondere therapeutische Herausforderungen im klinischen Alltag dar, die auch die Wahl des chemotherapeutischen Regimes beeinflusst. Patienten, die aufgrund dieser Faktoren nicht für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie in Betracht kommen, können auch mit einer Immuntherapie mit einem PD-L1 Antikörper behandelt werden, wenn Sie über einen positiven PD-L1 Status verfügen. Alternativ kann weiterhin eine Chemotherapie mit einer Kombination aus Carboplatin und Gemcitabine erfolgen, wobei auch hier eine Erhaltungstherapie mit Avelumab zu einem verlängerten Überleben führt. Monotherapien mit Gemcitabine oder Paclitaxel stehen für Patienten mit stark reduziertem Allgemeinzustand als Alternative zur Verfügung, wenn keine der o. g. Therapien durchführbar erscheint.
Im Rahmen einer Phase III-Studie konnte Vinflunine einen Überlebensvorteil gegenüber Best supportive Care in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zeigen und war lange die einzige zugelassene Therapie in dieser Indikation. Nach der Entwicklung der Immuntherapien stellen diese jedoch nun den Standard in der Zweitlinientherapie des Urothelkarzinoms dar, welche in der Erstlininentherapie mit einer Platin-haltigen Chemotherapie behandelt wurden. Pembrolizumab konnte hierbei in einer randomisierten Phase 3-Studie einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Chemotherapie zeigen. Alternativ können auch Atezolizumab und Nivolumab als Immuntherapeutika im Rahmen der Zweitlinientherapie nach stattgehabter Platin-haltiger Chemotherapie eingesetzt werden, wobei Atezolizumab in der Phase 3-Studie keinen Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber der Chemotherapie zeigen konnte, und Nivolumab auf Basis einer einarmigen Phase 2-Studie zugelassen wurde, ohne Vergleich zur Chemotherapie. Das Antikörper-Wirkstoff Konjugat Enfortumab Vedotin stellt den neuen Standard in der Behandlung von Patienten dar, die bereits mit einer Platin-haltigen Chemotherapie und einer PD-1 oder PD-L1 Inhibitor Therapie behandelt wurden.
Vinflunine gilt weiterhin als Therapieoption in der Zweitlinie, wenn Patienten Kontraindikationen gegenüber den neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren aufweisen.
Ebenso wie bei anderen soliden Tumoren sollten Patienten mit ossären Metastasen zur Vermeidung skelettbezogener Komplikationen einer Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab zugeführt werden.
Eine Übersicht über die aktuellen Therapien zeigt Abb. 1.
Abb. 1
Therapiealgorithmus des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase (PS Performance status; GFR glomeruläre Filtrationsrate; GC Gemcitabine, Cisplatin; MVAC Methotrexate, Vinblastine, Adriamycin, Cisplatin; HD MVAC High-dose Methotrexate, Vinblastine, Adriamycin, Cisplatin; BSC Best-supportive-care; mod. nach et al. 2022)
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„Unfit for Cisplatin“ Patientenselektion und Therapieplanung
Platin-haltige Polychemotherapien haben sich als Basis der systemischen Erstlinientherapie von Patienten metastasierter Urothelkarzinome etabliert, und können mit einer Immuntherapie mit Avelumab als Erhaltungstherapie kombiniert werden.
Die Immuntherapie stellt aktuell den neuen Standard in der Zweitlinie nach alleiniger Platin-haltiger Erstlinienchemotherapie dar und kann zudem auch bei Patienten als Erstlininentherapeutikum eingesetzt werden, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Betracht kommen. Denn aufgrund des fortgeschrittenen Alters dieses Patientenkollektives und der daher bestehenden Komorbiditäten werden bis zu 50 % der Patienten von einer Cisplatin-basierten Therapie ausgeschlossen und in der Literatur als „Unifit for Cisplatin“ bezeichnet. Hierbei haben sich im klinischen Alltag neben der myelosuppressiven Wirkung von Cisplatin vor allem die ausgeprägte Nephro-, Neuro- und Ototoxizität bei einem Teil der Patienten als problematisch für die Durchführung der Chemotherapie erwiesen.
De Santis et al. definierten in einer prospektiven und randomisierten Studie klinischen Charakteristika, die Patienten von einer Therapie mit Cisplatin ausschließen. Hierzu zählt neben einer bestehenden chronischen Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <60 ml/min) auch eine Reduktion des körperlichen Allgemeinzustandes des Patienten (ECOG Performance Status ≥ 2). Des Weiteren wurden in der Literatur eine bestehende periphere Neuropathien oder eine Schwerhörigkeit ≥ Grad II (Common Toxicity Criteria), sowie Herzinsuffizienzen ≥ Grad III als Komorbiditäten beschrieben, die eine Behandlung mit Cisplatin einschränken.
„Unfit for Cisplatin“: GFR <60 mL/min; Performance Status ≥ 2 nach ECOG oder Karnofsky Index < 70 %; periphere Neuropathie ≥ II°, Schwerhörigkeit ≥ II°, Herzinsuffizienz ≥ III° (NYHA)
Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet sind, können in Abhängigkeit von ihren Komorbiditäten und ihres Allgemeinzustandes mit einer Checkpoint Therapie mit Pembrolizumab behandelt werden, insofern der Tumor über einen positiven PD-L1 Status verfügt. Alternativ können auch Atezolizumab und Nivolumab als Therapeutika in diesem Kollektiv eingesetzt werden. Dabei ist zu beachten, dass der PD-L1 Status bei Pembrolizumab und Atezolizumab unterschiedlich definiert und bestimmt wird.
Der sogenannte combined positive score „CPS“ wird definiert als die Anzahl PD-L1 positiver Tumor- und Immunzellen dividiert durch die Gesamtzahl aller vitalen Tumorzellen multipliziert mit 100. Ab einem CPS von >= 10 wird von einem positivem PD-L1 Status gesprochen, was eine Therapie mit Pembrolizumab ermöglicht.
Im Gegensatz hierzu wird wird die PD-L1 Expression für Atezolizumab auf tumorinfiltrierenden Immunzellen im Tumormaterial bestimmt und als IC (immun cells)-Testung bezeichnet.
Ein IC von >= 5 % ist ein PD-L1 positiver Status, der eine Therapie mit Atezolizumab ermöglicht.
Darüber hinaus könnten Patienten mit einem negativen PD-L1 Status mit einer Chemotherapie mit Carboplatin und Gemcitabine behandelt werden, die ebenfalls mit einer Erhaltungstherapie mit Avelumab kombiniert werden kann, da die Ergebnisse der JAVELIN Bladder 100 Studie unabhängig vom verwendeten Chemotherapieregime (Carboplatin/Cisplatin+ Gemcitabine) zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens über 7,1 Monate geführt hat. Dabei ist zu bedenken, dass eine Carboplatin-haltige Chemotherapie ohne Hinzunahme einer Erhaltungstherapie mit Avelumab keine equieffektive Therapiealternative zu einer Therapie mit Cisplatin darstellt und zu geringeren Ansprech- und Überlebensraten in den beschrieben Patientenkollektiven geführt hat. Hinsichtlich der bestehenden Evidenz zeigt das Vorgehen einer Kombination von Carboplatin-haltiger Chemotherapie (Gemcitabine/Carboplatin) mit einer Avelunab-Erhaltungstherapie aufgrund der bestehenden Phase 3-Studie Javelin 100 einen Vorteil gegenüber der Empfehlung einer primären Checkpoint Therapie mit Pemprolizumab, welche auf Phase 2 Daten beruht. Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung bereits über einen stark reduzierten Allgemeinzustand verfügen (negativer Prognosefaktor!), sollten ggf. eine palliative Behandlung im Rahmen eines Best-supportive Care Konzeptes angeboten werden. Alternativ kann bei entsprechendem Therapiewunsch über eine Monotherapie mit z. B. Gemcitabine oder Paclitaxel nachgedacht werden (siehe Abschn. 4.5).
Patienten, die als „Unfit for Cisplatin“ klassifiziert werden, können mit einer Kombination aus Carboplatin und Gemcitabine behandelt werden, die ggf. (unabhängig vom PDL- Status) mit einer Erhaltungstherapie mit Avelumab kombiniert werden kann.
Für eine Erstlinientherapie mit Pembrolizumab ist ein positiver PD-L1 Status durch einen combined positive score „CPS“ von >=10 definiert. Für eine Therapie mit Atezolizumab wird zur Bestimmung des PD-L1 Status der IC Score berechnet, welcher >=5 % betragen muss.
Eine Übersicht über die gebräuchlichen Kombinationen der Erst – und Zweitlinientherapie zeigt Tab. 1.
Tab. 1
Systemische Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms
In zahlreichen Studien konnten negative Prognosefaktoren für das Ansprechen einer systemischen Erstlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom definiert werden. Dabei zeigten sich vor allem ein reduzierter Allgemeinzustand des Patienten (Karnofsky Index < 80 %), sowie das Vorhandensein viszeraler Metastasen als prognostisch ungünstig für eine Therapie mit MVAC, was auch für andere Regime bestätigt werden konnte. Auch eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum wurde hierbei als negativer prognostischer Marker beschrieben.
Bajorin et al. entwickelten in ihrer Arbeit von 1999 ein Modell, in dem sie 3 Risikogruppen definierten (Abb. 2). Dadurch konnten sie dabei zeigen, dass Patienten ohne Risikofaktoren ein medianes Gesamtüberleben von 33 Monaten, Patienten mit einem oder zwei Risikofaktoren (reduzierter Allgemeinzustand, viszerale Metstasen) jedoch nur 13 bzw. 9 Monate überlebten. Dieses Modell wird heutzutage als wichtige Grundlage für die Therapieplanung des metastasierten Urothelkarzinoms dargestellt und von den aktuellen klinischen Guidelines zur Verwendung vor Einleitung einer Chemotherapie empfohlen.
Abb. 2
Prognosefaktoren der Erstlinientherapie nach Bajorin (n Anzahl der Patienten; PS Performance status; m Monate, die roten Zahlen repräsentieren das mediane Überleben; mod. nach Bajorin et al. 1999)
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Negative Prognosefaktoren nach Bajorin (Chemotherapie Erstlinientherapie):
Karnofsky Index < 80 %
Viszerale Metastasen
Galsky et al. untersuchten den Zusammenhang des Progressionsfreien Überlebens 6 und 9 Monate nach systemischer Cisplatin-haltiger Erstlinientherapie auf das Gesamtüberleben von Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom. Dazu verwendeten Sie eine gepoolte Analyse von 7 Phase II und III Studien zur Cisplatin-haltigen Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms. Dabei konnten Sie zeigen, dass das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit dokumentiertem Progress nach 6 Monaten bei 3,8 Monaten und bei Patienten ohne Progress bei 15 Monaten lag. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei einer Nachbeobachtung von 9 Monaten. Hierbei überlebten Patienten mit einem Progress nach 9 Monaten noch 5,6 Monate im Gegensatz zu Patienten ohne Progress, die dann noch 21,4 Monate überlebten.
Das progressionsfreie Überleben nach 6 und 9 Monaten ist ein Indikator für das Gesamtüberleben nach erfolgter Cisplatin-haltiger Erstlinientherapie.
Als prädiktive Faktoren für den therapeutischen Erfolg in der Zweitlinientherapie mit Vinflunine wurden hingegen 4 Prognosegruppen definiert, die durch die Risikofaktoren Anämie (Hb < 10 g/dl); Lebermetastasen und reduzierter Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) definiert wurden (Bellmunt et al. 2010) (Abb. 3). Dabei unterschieden sich die verschiedenen Prognosegruppen signifikant in ihrem medianen Gesamtüberleben. Patienten ohne Risikofaktoren verfügten über ein medianes Gesamtüberleben von 11,5 Monaten, wohingegen Patienten mit 1, 2 oder 3 Risikofaktoren nur 7,3 bzw. 3,8 und 2,4 Monate überlebten.
Abb. 3
Prognosefaktoren in der Zweitlinientherapie (95 %CI 95 %-Konfidenzintervall; ECOG-PS Performance status nach Eastern Cooperative Oncology Group; mod. nach Bellmunt et al. 2011)
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Negative Prognosefaktoren einer Zweitlinientherapie mit Vinflunine:
Reduzierter Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Neben diesen wichtigen und etablierten klinischen Prognosefaktoren wurden eine Vielzahl an molekularen Biomarkern in kleineren und hauptsächlich retrospektiven Analysen untersucht, um ein therapeutisches Ansprechen der geplanten systemischen Chemotherapie vorherzusagen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt jedoch keiner dieser Marker zum allgemeinen klinischen Gebrauch empfohlen werden
Derzeit existieren neben den oben genannten prognostischen Faktoren unter Chemotherapie jedoch noch keine etablierten prognostischen Marker, die das Therapieansprechen einer Immuntherapie vorhersagen würden. Als prädiktive Faktoren einer Immuntherapie wurde vor allem der PD-L1-Status der Tumore in den bisherigen Studien untersucht. Aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse und unterschiedlicher Messmethoden, die eine Vergleichbarkeit schwierig bis unmöglich machen, konnten jedoch bisher keine eindeutigen Ergebnisse erreicht und entsprechende Empfehlungen formuliert werden.
Systemische Erstlinientherapie
MVAC (Methotrexate, Vinblastine, Adriamycin und Cisplatin)
Die systemische Polychemotherapie mit Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin und Cisplatin (MVAC) entwickelte sich in den 1990er-Jahren zum therapeutischen Standard. Unter diesem Regime wurden in verschiedenen Studien komplette Remissionen in bis zu 20 % der Fälle beschrieben, die jedoch in den seltensten Fällen zu einem langfristigen tumorspezifischen Überleben geführt haben. Limitierend in der Durchführbarkeit dieser Polychemotherapie erwies sich die doch signifikante Toxizität der Substanzen. Zum einen bestehen myelosuppressive Nebenwirkungen, die unter anderem febrile Neutropenien oder Thrombozytopenien verursachen können, auf der anderen Seite führen nephro-, oto- und neurotoxischen Substanzen wie Cisplatin dazu, dass ein Teil der doch sehr morbiden Patienten von dieser Polychemotherapie ausgeschlossen werden müssen (siehe „unfit for cisplatin“).
Um dieser Problematik Rechnung zu tragen wurden im weiteren Verlauf Dosiseskalationen von MVAC (DD-MVAC) unter supportiver Therapie mit Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierendem Faktor (GCSF) getestet, um einerseits die Effektivität der Therapie zu erhöhen, die Toxizität des Regimes jedoch zu begrenzen. Dieses Konzept erbrachte bei akzeptabler Toxizität jedoch keine Verlängerung des medianen Überlebens zwischen beiden Behandlungsformen. Lediglich die Ansprechrate (72 % vs. 58 %, die Rate an kompletten Remissionen (25 % vs. 11 %) und das mediane progressionsfreie Überleben (9,5 % vs. 8,1 %) unterschieden sich signifikant zugunsten des DD-MVAC Schemas mit GCSF. Aufgrund einer weiteren Studie, die MVAC unter supportiver Therapie mit GCSF gegen Docetaxel und Ciplatin testete, entwickelte sich die prophylaktische Gabe von GCSF zum Standard der MVAC-Therapie, da sich signifikant weniger Nebenwirkungen zeigten als bei den bisherigen Studien ohne begleitendes GCSF.
Eine kürzlich publizierte Phase III-Studie verglich aufgrund der guten Verträglichkeit und Ansprechraten DD-MVAC mit DD-Gemcitabine und Cisplatin.
Gemcitabine und Cisplatin
Im Jahr 2000 publizierten Von der Maase et al. die Ergebnisse ihrer randomisierten Phase 3-Studie zu Vergleich von Gemcitabine/Cisplatin vs. MVAC bei 405 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase. Dabei überzeugte die Kombination mit Cisplatin und Gemcitabine zum einen durch eine überzeugende Reduktion der Therapie assoziierten Nebenwirkungen im Vergleich zu MVAC (Grad 3/4 Neutropenie 72 % vs. 84 %, febrile Neutroppenie 2 % vs. 14 %, Grad 3 Mukositis 1 % vs. 22 %). Zum anderen zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens in beiden Gruppen (GC 13,8 Monate, MVAC 14,8 Monate), sodass sich aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils die Kombination aus Gemcitabine und Cisplatin als neuer therapeutischer Standard etablierte.
Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in den publizierten Langzeitergebnissen der Studie. Jedoch stellte sich weiterhin die Frage, ob es möglich sei, die Effektivität der Erstlinienbehandlung weiter zu verbessern. Basierend auf den teils positiven Ergebnissen der Studienergebnisse zu DD-MVAC führte dies zu einer Phase III-Studie, die untersuchte, ob sich durch den Einsatz eines DD-GC Schemas die Ansprechraten im Rahmen der Erstlinientherapie weiter steigern ließen und sich dies womöglich aufgrund der geringeren Toxizität als DD-MVAC auch auf das progressionsfreie oder Gesamtüberleben der Patienten übertragen könnte. Bamias et al. beantworteten diese Frage hierbei in ihrer aktuell publizierten prospektiv randomisierten Phase III-Studie. Es wurde gezeigt, dass sich das Gesamt- und progressionsfreie Überleben der beiden Therapiearme für DD-GC und DD-MVAC nicht unterschied (19 und 8,5 Monate für DD-MVAC und 18, sowie 7,8 Monate für DD-GC (P = 0,98 und 0,36). Jedoch zeigte das DD-GC Schema signifikant weniger Neutropenie-bedingte Infektionen als DD-MVAC (0 % versus 8 %). Außerdem wurden im DD-GC Arm weniger Therapieabbrüche beobachtet (3 % versus 13 %) und mehr Patienten erhielten sechs oder mehr Therapiezyklen (85 % versus 63 %, P = 0,011). Somit kann DD-GC als wirksame und vor allem gut verträgliche Therapiealternative eingeordnet werden.
2020 wurde im Rahmen des ASCO Kongresses die Javelin Bladder 100-Studie präsentiert, die eine bisher nicht beobachtete Verlängerung des Gesamtüberlebens von nicht operablen und metastasierten Urothelkarzinomen zeigen konnte. Dabei wurde nach einer initialen Chemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin jeweils in Kombination mit Gemcitabine über 4–6 Zyklen eine Erhaltungstherapie mit Avelumab angeschlossen, wenn durch die Chemotherapie mindestens eine stabile Erkrankung erreicht werden konnte. Hierdurch konnte das Gesamtüberleben der Kohorte unabhängig von den untersuchten Subgruppen von 14,3 auf 21,4 Monate und das progressionsfreie Überleben von 2 auf 3,7 Monate verlängert werden. Die Immuntherapie war gut verträglich und musste nur in 11,9 % der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen beendet werden. Avelumab stellt aufgrund dieser bahnbrechenden Ergebnisse im Rahmen der Erhaltungstherapie nach Platin-basierter Chemotherapie den neuen Therapiestandart in der Erstlinientherapie dar.
Gemcitabine und Carboplatin
Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofiles und der geringeren Nephrotoxizität hat sich die Kombination Gemcitabine und Carboplatin als therapeutischer Standard bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz oder solchen, die aufgrund anderer Ursachen als „unfit for Cisplatin“ klassifiziert wurden etabliert. Die Daten, die die Empfehlung zur Verwendung in diesem Patientenkollektiv bedingten basieren auf den Ergebnissen mehrerer randomisierter Phase II-Studien zum Vergleich von Carboplatin mit Cisplatin-haltiger Schemata. Diese zeigten kürzere Gesamtüberlebenszeiten sowie geringere Raten kompletter Remissionen im Gemcitabine-Carboplatin Arm und sollten daher auch nur jenen Patienten vorbehalten bleiben, die für eine Therapie mit Cisplatin als nicht geeignet erscheinen und für die eine Kontraindikation für eine Immuntherapie mit Avelumab besteht. Sollte keine Kontraindikation für die Immuntherapie bestehen, sollte auch eine Carboplatin-basierte Chemotherapie (4–6 Zyklen) nach den Ergebnissen der randomisierten Phase 3-Studie JAVLIN Bladder 100 bei Erreichen einer stabilen oder regredienten Erkrankung mit einer Avelumab Erhaltungstherapie kombiniert werden, da das beobachtete verlängerte Gesamt- und progessionsfreie Überleben unabhängig von der verwendeten Chemotherapie erreicht wurde. Da diese Ergebnisse auf der Grundlage einer Phase 3-Studie erhoben wurden, ergibt sich ein höheres Evidenzniveau dieses Vorgehens im Vergleich zu einer Therapie mit Pembrolizumab.
Immuntherapie
Die Immuntherapie stellt derzeit eine weitere Therapiealternative dar für Patienten, die als „unfit for cisplatin“ klassifiziert wurden. Hierbei können Atezolizumab und Pembrolizumab als Monotherapien eingesetzt werden, die aufgrund einarmiger Phase 2-Studien durch die FDA bzw. EMA zur Therapie in dieser Indikation zugelassen wurden. Die Zulassung beschränkt sich allerdings auf PL-L1 positive Patienten, da PD-L1 negative Patienten in einer Zwischenauswertung der Phase 3-Studien ein schlechteres Überleben zu haben scheinen als Chemotherapie-behandelte Patienten. Atezolizumab wird dabei in einem 3-wöchigem Rhythmus in der Dosierung von 1200 mg i.v. verabreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben lag dabei bei 2,7 Monaten und das Gesamtüberleben der Studienpopulation bei 15,9 Monaten. Auch Pembrolizumab wird ebenso in einem 3-wöchigem Rhythmus mit einer Dosierung von 200 mg i.v. verabreicht. Dabei lagen die objektive Ansprechrate bei 24 % und die Rate an kompletten Remissionen bei 5 %. Bei PDL-1 positiven Patienten (CPS Score > 10) konnte die Ansprechrate sogar auf 39 % gesteigert werden. Jedoch hat der Gemeinsame Bundesauschluss (G-BA) für beide Medikamente bisher keinen Zusatznutzen gegenüber den bisherigen Therapien feststellen können, was sich möglicherweise nach Erhalt der Phase-3-Daten ändern wird.
Vor einer Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor ist der Patient explizit über das Risiko von immunvermittelten Nebenwirkungen aufzuklären, die prinzipiell jedes Organsystem betreffen können und auch noch längere Zeit nach der Gabe eines solchen Medikamentes auftreten können. Es wird zudem empfohlen, regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Patienten (ca. 1 Woche nach Infusion und vor jeder weiteren Gabe) durchzuführen, um rasch auf mögliche immunvermittelte Nebenwirkungen reagieren zu können. Dabei sollten typische Nebenwirkungen systematisch erfasst und abgefragt werden (z. B. Durchfall, Hautreaktionen, Husten, Dyspnoe, Müdigkeit, Kopfschmerz), da seltene jedoch ernste Komplikationen wie Pneumonitis, Hepatitis, Hypophysitis oder Myositis durch diese Medikamente hervorgerufen werden können.
Monotherapien
Neben den etablierten Polychemotherapien wurden auch verschiedene „single-agent“ Chemotherapien beim metastasierten Urothelkarzinom getestet. Cisplatin wurde im Rahmen einer Phase III-Studie als Monotherapie gegen MVAC getestet, erreichte aber nur eine enttäuschende Ansprechrate von 12 % und ein ernüchterndes Gesamtüberleben von 3,3 % nach 3 Jahren Nachbeobachtung. Ähnlich schlechte Ergebnisse wurden für Carboplatin als Monotherapie publiziert, sodass Platin-haltige Monotherapien keinen Stellenwert in der Therapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms besitzen. Die Einführung neuer Chemotherapeutika wie Gemcitabine und Paclitaxel hingegen konnten einige vielversprechende Ergebnisse im Rahmen verschiedener Phase II-Studien erreichen. Dabei zeigten mehrere Phase 2-Studien zur Mono-Therapie mit Gemcitabine Ansprechraten von bis zu 25 % bei metastasierten Patienten in der Erst- oder Zweitlinientherapie Da es unter diesem Regime jedoch kaum zu Langzeitüberleben kam und die Ansprechraten in der Regel kurz erscheinen, sollte es nur bei Patienten zur Anwendung kommen, die für eine Platin-haltige Chemotherapie aufgrund ihrer Komorbiditäten oder des reduzierten Allgemeinzustandes nicht infrage kommen.
Als weitere single-agent Chemotherapie wurde unter anderem das TaxanPaclitaxel in mehreren Phase II-Studien untersucht. Dabei konnten Ansprechraten von bis zu 42 % erzielt werden, das mediane Überleben war jedoch auch unter dieser Substanz eher enttäuschend und lag bei ca. 8 Monaten, sodass geschlussfolgert werden kann, dass Monotherapien nur jenen Patienten vorbehalten werden sollten, die für eine Platin-haltige oder Immuntherapie nicht infrage kommen.
Cisplatin ungeeignete Patienten sollten einer Chemotherapie mit Carboplatin und Gemcitabine in Kombination mit einer Avelumab Erhaltungstherapie zugeführt werden. Alternativ können sie einer alleinigen Immuntherapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab (bei positivem PDL-1 Status) zugeführt werden.
Mono-Therapien mit z. B. Gemcitabine oder Paclitaxel sollten nur bei einer Nicht-Eignung gegenüber einer Immuntherapie oder bei stark reduziertem Allgemeinzustand und dringendem Behandlungswunsch eingesetzt werden.
Systemische Dreifachtherapie
Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse mit teils hohen Ansprechraten der Phase II-Studien zu Paclitaxel untersuchten Bellmunt et al. in der bislang größten Phase 3-Studie zum metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase den Stellenwert einer Dreifachtherapie mit Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabine gegenüber der bisherigen Standarttherapie mit Gemcitabine und Cisplatin in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms. Dabei zeigte die Dreierkombination eine höhere Ansprechrate als die Standartkombination mit Gemcitabine und Cisplatin (55,5 % vs. 43,6 %). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 15,8 Monaten für die Kombination mit Paclitaxel gegenüber 12,7 Monaten mit Gemcitabine und Cisplatin, die Ergebnisse verfehlten jedoch die statistische Signifikanz (p = 0,075). Wurde das Patientenkollektiv jedoch durch jene Patienten bereinigt, die aufgrund ihres Allgemeinzustandes oder anderer Ursachen keine optimale Therapie erhalten konnten, zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil der Dreifachtherapie von 3,2 Monaten. Darüberhinaus zeigte eine post-hoc Analyse einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase, wohingegen Patienten mit einem Primarius des oberen Harntraktes, welche ebenfalls in die Studie eingeschlossen wurden, nicht von der Therapie profitierten. Beide Behandlungsarme wurden gut vertragen und unterschieden sich nur unwesentlich in ihrem Nebenwirkungsspektrum, wobei die Kombination mit Paclitaxel zu einer höheren Rate an febrilen Neutropenien führte (11,4 % vs. 6,8 %). Aufgrund dieser Ergebnisse schlussfolgern die Autoren, dass es sich bei dieser Therapie um eine effektive und verträgliche Therapie handelt, die zu einem höheren Ansprechen als die etablierte Therapie mit Gemcitabine und Cisplatin führt. Aufgrund des fehlenden Überlebensvorteils in der Gesamtpopulation der Studie sei es jedoch notwendig, Biomarkerstudien zu etablieren, die Patienten identifizieren, welche womöglich am meisten von einer zusätzlichen Gabe eines Taxanes profitieren. Im klinischen Alltag spielt eine Dreifachtherapie jedoch aufgrund der Etablierung der verschiedenen Immuntherapien keine Rolle.
Systemische Zweit und Drittlinientherapie
Pembrolizumab und weitere Immuntherapien
Auf Basis der Keynote-045 Studie, welche das Therapieansprechen von Pembrolizumab gegenüber verschiedenen Zweitlinien-Chemotherapien (sinle-agent Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunine) untersuchte, konnte ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben für die Immuntherapie gezeigt werden. Dabei betrug das Gesamtüberleben 10,3 vs. 4,4 Monate, was einem in etwa um 3 Monate verlängertem Überleben entspricht. Das progressionsfreie Überleben konnte hingegen nicht verlängert werden. Die Ansprechrate lag ebenfalls höher als in der Chemotherapiegruppe (21,1 % vs. 11,4 %). Dabei zeigten sich die Ergebnisse unabhängig vom PD-L1 Status der Patienten. Überzeugen konnte auch das Langzeitansprechen der Substanz, so zeigten 68 % der Responder ein Ansprechen von mindestens 12 Monaten. Das Nebenwirkungsprofil zeigte zugunsten der Immuncheckpoint-Inhibitoren deutlich geringere Nebenwirkungen mit 60,9 % vs. 90,2 % im Vergleich zur Chemotherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren hierbei Pruritus, Nausea und Fatique. Auch schwerwiegende Nebenwirkungen fielen deutlich seltener auf als unter Chemotherapie (15,0 % vs. 49,4 %). Jedoch können in seltenen Fällen schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen mit einem lebensbedrohlichen Verlauf möglich sein (z. B. Pneumonitis, Hepatitis, Hypophysitis oder Myositis), weshalb die Patienten gut geschult und engmaschig überwacht werden müssen.
Zusammenfassend stellt Pembrolizumab derzeit den Standard für die Zweitlinientherapie nach Platin-haltiger Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Blase dar, wenngleich weitere Immuntherapien oder Kombinationstherapien Gegenstand aktueller Studien sind und die Wahrscheinlichkeit weiterer Zulassungen in diesem hoch dynamischen Feld hoch ist.
Atezolizumab als PD-1 Inhibitor konnte im Rahmen der randomisierten Phase -3-Studie IMvigor211 keinen Überlebensvorteil bei PD-L1 positiven Patienten gegenüber einer Zweitlinienchemotherapie mit Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin zeigen und gilt neben Nivolumab derzeit nur als weitere mögliche therapeutische Alternative.
Avelumab und Durvalumab sind derzeit noch nicht durch die European Medicine Agency (EMA) zur Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen, was sich jedoch möglicherweise nach Erhalt weiterer Studienergebnisse ändern könnte.
Enfortumab Vedotin
Das Wirkstoff Konjugat Enfortumab Vedotin zeigte einen Überlebensvorteil von 4 Monaten gegenüber dem Einsatz einer Chemotherapie bei Z. n. Platin-haltiger Chemotherapie und Immuntherapie im Vorfeld (12,8 vs. 8,9 Monate). Dabei wurde eine Dosierung von 1,25 mg/Kg Körpergewicht nach 1, 8, und 15 Tagen verabreicht im Rahmen eines 28-tägigen Therapiezyklus. Daher stellt dieses aktuell den Standard in der Therapiesequenz nach Einsatz einer Platin-haltigen Therapie und Immuntherapie dar. Als Nebenwirkungen der Therapie treten vor allem periphere Polyneuropahtie, Fatique, Diarrhoe, Appetitverlust, Alopezie und kutane Nebenwirkungen bis hin zum Steven Johnson Syndrom auf. Dabei bewegte sich die Inzidenz Therapie-assoziierten Grad 3 Nebenwirkungen im Bereich des Chemotherapieregimes.
Vinflunin
Mit Vinflunin steht progredienten Patienten auch ein durch die EMA zugelassenes Chemotherapeutikum in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zur Verfügung. Vinflunin stellt ein Medikament aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide dar und erreichte die Zulassung aufgrund einer randomisierten Phase III-Studie zum Vergleich von Vinflunin mit Best supportive Care (253 Patienten) und Best supportive Care allein (117 Patienten) bei Progredienz nach Platin-basierter Erstlinientherapie. Im Rahmen der Phase III-Studie zeigte die Therapie mit Vinflunin und Best supportive care einen nicht signifikanten Unterschied des medianen Gesamtüberlebens von 6,9 Monate vs. 4,6 Monate unter Best supportive Care alleine. Die Hazard Ratio betrug 0,88 (95 % Konfidenzintervall [CI] 0,69–1,12). Demgegenüber konnte jedoch eine signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens, welches 3,0 Monate im Behandlungsarm gegenüber 1,5 Monaten bei Best supportive Care betrug (p = 0,0012), gezeigt werden. Die Ansprechrate lag im Behandlungsarm bei 8,6 % gegenüber 0 % unter Best supportive Care. Nach Durchführung einer multivariaten Analyse mit Adjustierung mehrerer Prognosefaktoren konnte jedoch abschließend auch eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens gezeigt werden. Das Gesamtüberleben lag bei 6,9 vs. 4,3 Monate mit BSC. Dies bedeutete eine 22 % Reduktion des Sterberisikos unter Vinflunine. Diese Ergebnisse konnten in den publizierten Langzeitüberlebensdaten der Studie bestätigt werden.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Substanz gehören neben gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Obstipation, myelotoxische Nebenwirkungen wie Neutro-, oder Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie, sowie Fatigue. Der Stellenwert von Vinflunine ist jedoch seit der Zulassung der Check Point Inhibitoren erheblich gesunken, sodass das Medikament derzeit lediglich bei Unverträglichkeiten der Immuntherapeutika oder als deren Folgetherapie zum Einsatz kommt.
Alternative Zweitlinientherapien
Neben Vinflunin wurden eine Vielzahl weiterer Chemotherapien zur systemischen Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms in verschiedenen nicht randomisierten Phase II-Studien untersucht. Ein direkter Vergleich der Effektivität der verschiedenen Schemata ist aufgrund der heterogenen Patientenkollektive und der unterschiedlichen Einschlusskriterien der Studien nicht möglich.
Zum Einsatz kamen unter anderem Gemcitabine, Taxane, Ifosfamid oder Pemetrexed. Die Ansprechraten unter diesen Therapien lagen bei ca. 5–25 % und das mittlere Überleben lag in diesen Studien in der Regel zwischen 6 und 9 Monaten. Die am extensivsten untersuchte Zweitlinientherapie stellt sicherlich die Kombination von Paclitaxel und Gemcitabine dar. Die Ansprechraten der verschiedenen Phase II-Studien reichten bei dieser Kombination von 0–60 %, wobei auch hier aufgrund der Heterogenität der Patientenkollektive und der verschiedenen Dosierungen und Applikationszyklen keine Vergleichbarkeit der Studien möglich ist.
Albers et al. untersuchten zur Thematik in einer prospektiv randomisierten Phase III-Studie die Kombination von Gemcitabine und Paclitaxel als temporäre und kontinuierliche Zweitlinientherapie bei Cisplatin-vorbehandelten Patienten. Es ergab sich dabei kein statistisch signifikanter Vorteil für eine kontinuierliche Therapie gegenüber der Applikation von 6 Zyklen, da die Patienten im Median nur 4 Zyklen erhielten. Dies war auch der Grund, weshalb die Autoren eine prolongierte Applikation von Gemcitabine und Paclitaxel in der Zweitlinientherapie als im klinischen Alltag nicht durchführbar einstuften. Die Ansprechrate der Kombination von Gemcitabine und Paclitaxel betrug jedoch 40 % und somit resümieren die Autoren, dass diese Kombination eine gute therapeutische Aktivität in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zeigt.
Kombinationstherapien und zielgerichtete Therapien
Durch den Einsatz der neuen Checkpoint-Inhibitoren sowie auch durch die Verwendung neuer innovativer und zielgerichteter Therapeutika wie z. B. Multityrosinkinase-Inhibitoren, hat sich die medikamentöse Therapie im Bereich der Uroonkologie grundlegend gewandelt. Ausgehend vom Nierenzellkarzinom haben sich diese und weitere neue Therapien wie Zweitgenerationsantiandrogene auch in anderen urologischen Tumorentitäten wie dem Prostatakarzinom etabliert und die Therapie metastasierter Tumore revolutioniert. Durch die zunehmend differenzierte Kenntnis der molekularen Grundlagen des Urothelkarzinoms wurden auch bei dieser Tumorentität verschiedene molekulare Zielgene identifiziert, die maßgeblich an Carcinogenese und Tumorprogression beteiligt scheinen und einer entsprechenden zielgerichteten Therapie zugeführt werden könnten. Primär durchgeführte klinische Studien zielgerichteter Therapien, welche sich hauptsächlich auf den vascular endothelial growth factor (VEGF) und den mammalian target of rapamycin (mTOR) Pathway konzentrierten, lieferten jedoch bisher ernüchternde Ergebnisse. Zum Einsatz kamen unter anderem die Multityrosinkinaseinhibitoren Sunitinib und Sorafenib in der Erst- und Zweitlinientherapie des Urothelkarzinoms und weitere zielgerichtete Substanzen wie Pazopanib oder Dovitinib. Auch die mTOR-Inhibitoren Everolimus und Temsirolimus lieferten enttäuschende Ergebnisse, obwohl Mutationen bestimmter Gene wie z. B. PIK3CA, TSC1 und TSC2, die etwa 20–30 % der Urothelkarzinome betreffen, den mTor-Pathway aktivieren können und somit eine Tumorprogression fördern könnten. Die Ansprechraten in diesen Phase II-Studien lagen jedoch lediglich zwischen 0–38 %, das Gesamtüberleben bei 6–9 Monaten in der Erstlinien- und zwischen 3–10 Monaten in der Zweitlinientherapie (siehe Tab. 2). Damit konnten jene Studien die in sie gesetzten Hoffnungen nicht erfüllen und spielen zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Rolle in der Therapie des Urothelkarzinoms.
Tab. 2
Ausgewählte Studien zielgerichteter Therapien beim metastasierten Urothelkarzinom
Als vielversprechende Substanzen konnten FGFR-Inhibitoren erste Erfolge verbuchen. Erdafitinib als Multityrosinkinaseinhibitor gegen FGFR1-4 erlangte 2019 durch die FDA eine Zulassung zur Behandlung metastasierter Platin-refraktärer Urothelkarzinome. Die Ansprechrate (ORR) erreichte 40 % in diesem schwierigen Patientenkollektiv bei nachgewiesenen FGFR Alterationen. In einem kleineren Kollektiv immuntherapierefraktärer Patienten sogar 59 %, was sowohl gegenüber anderen FGFR-Inhibitoren (0–25 %) oder Checkpoint-Inhibitoren (13–21 %) deutlich überlegen zu sein scheint. Das mediane Gesamtüberleben betrug vielversprechende 13,8 Monate. 46 % der Patienten erlitten Nebenwirkungen Grad 3 oder höher, jedoch nur 13 % der Patienten mussten die Therapie abbrechen. Einschränkend muss jedoch erwähnt werden, dass es sich hierbei um Ergebnisse einer Phase 2-Studie handelte. Die Zulassung des Medikamentes in Deutschland steht aus. Jedoch könnte die Identifizierung von FGFR-Mutationen in Zukunft einen wichtigen Baustein der zielgerichteten Therapie metastasierter Urothelkarzinome darstellen (und wird bereits von der EAU zur Patientenselektion empfohlen). Weitere Substanzen dieser Klasse befinden sich bereits in der klinischen Testung.
Kombinationen aus konventioneller Cisplatin-basierter zytotoxischer Chemotherapie und zielgerichteter Therapien waren die logische Konsequenz aus den ernüchternden Ergebnissen der „single-agent“ Therapien. Vielversprechende Gesamtüberlebenszeiten von medianen 19,1 Monaten konnten dabei mit einer Dreifachtherapie aus Cisplatin, Gemcitabine und Bevacizumab im Rahmen einer Phase II-Studie erreicht werden. Während das progressionsfreie Überleben bei 8,2 Monaten unter den Erwartungen lag, lag die Ansprechrate bei beträchtlichen 72 % und bei 19 % der Patienten wurde eine komplette Remission beobachtet. Diese Ergebnisse wurden jedoch durch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil des Therapieregimes getrübt. Insgesamt wurden 45 Patienten eingeschlossen, von denen 3 an einer Grad-5-Nebenwirkung verstarben, weiterhin zeigte die Kombination signifikante myelosuppressive Nebenwirkungen und vaskuläre Ereignisse wie tiefe Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien. Aktuell wird der prognostische Stellenwert dieser Dreifachtherapie im Rahmen einer prospektiven und randomisierten Phase III-Studie untersucht. Eine 2020 publizierte Studie zur Kombinationstherapie von Ramucirumab, einem IgG1 VEGFR-2 Antagonisten, in Kombination mit einer Docetaxel Chemotherapie zeigte ein geringfügig verlängertes progressionsfreies Überleben von 4,1 vs. 2,8 Monate gegenüber der alleinigen Chemotherapie. Das Gesamtüberleben zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied (9,4 vs. 7,9 Monate) in der durchgeführten Phase 3-Studie, sodass die klinische Relevanz einer alleinigen Inhibition von VEGF-2 als mögliches Therapietarget diskutiert wurde, jedoch fraglich erscheint.
Medikamentöse Therapie von Knochenmetastasen
Neben der medikamentösen onkologischen Therapie stellt die Therapie ossärer Metastasen einen wichtigen Bestandteil der onkologischen Therapie dar, da diese zu skelettbezogene Komplikationen wie Knochenschmerzen, Frakturen, Rückenmarkskompressionen und deren skelettbezogenen Therapien (Operationen und Bestrahlungen) führen können. Diese Komplikationen belasten die Patienten und deren Lebensqualität zusätzlich. Bisphosphonate reduzieren und verzögern hierbei das Auftreten skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen. Dies konnte in verschiedenen Tumorentitäten und auch bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase gezeigt werden. Neben der möglichen Vermeidung skelettbezogener Ereignisse kann sich darüber hinaus ein analgetischer Effekt positiv auf die Lebensqualität der Patienten auswirken.
Denosumab als monoklonaler Antikörper gegen Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand (RANKL) hemmt die Osteoklastenaktivität und folglich die Knochenresorption. Dabei zeigte Denosumanb in einer Phase III-Studie keine Unterlegenheit gegenüber Bisphosphonaten (Zoledronsäure) in der Therapie von Patienten mit metastasierten soliden Tumoren und stellt somit eine neue Alternative in der Therapie von Knochenmetasten dar. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Denosumab das relative Risiko der Notwendigkeit einer Strahlentherapie aufgrund ossärer Metastasen um 22 % im Vergleich zu Zoledronsäure verringert. In einer integrierten Analyse von Denosumab gegen Zoledronsäure konnte eine Verzögerung der medianen Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis von 8,2 Monaten zugunsten von Denosumab gezeigt werden. Allerdings sind vor einer Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab die Patienten auf mögliche Nebenwirkungen der Therapie aufzuklären.
Hierzu zählen insbesondere schwere symptomatische Hypokalzämien und atypische Femurfrakturen unter einer Therapie mit Denosumab, genauso wie Harnwegsinfektionen, Infekte der Atemwege, Obstipation oder akute-Phase Reaktionen (häufiger unter Zoledronsäure). Zur Prophylaxe einer symptomatischen Hypocalzämie ist eine komplementäre Einnahme von Calcium (500 mg/d) und Vitamin D3 (400 I.E./d) unbedingt notwendig. Eine weitere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung stellen darüber hinaus Kieferosteonekrosen dar, deren Frequenz unter Denosumab und Zoledronsäure bei ca. 1–2 % liegt. Zur Prophylaxe bzw. Reduzierung des individuellen Risikos einer Kiefernekrose ist es notwendig, prätherapeutisch einen aktuellen Zahnstatus der Patienten zu erheben, um akute oder chronisch entzündliche Prozesse auszuschließen und notwendige Zahnsanierungen vor Beginn der Therapie durchzuführen. Außerdem sollte der Patient auf eine möglichst gründliche Mundhygiene achten, um das Risiko dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen zu reduzieren. Weiterhin haben sich die subkutane Applikation von Denosumab, die fehlende Notwendigkeit einer Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz und eine signifikant geringere Rate von akute-Phase Reaktionen (14,5 % vs. 6,9 %) gegenüber der intravenösen Applikation von Zoledronsäure als vorteilhaft in der täglichen Routine erwiesen.
Zur Vermeidung skelettbezogener Komplikationen sollten Patienten mit ossären Metastasen einer Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab zugeführt werden.
Zusammenfassung
Cisplatin-basierte Polychemotherapien stellen den Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms dar. Nach Erreichen einer stabilen Erkrankung oder Remission führt eine Erhaltungstherapie mit Avelumab in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zu einem deutlich verlängerten Überleben.
Patienten die für eine Cisplatin-basierte Therapie ungeeignet sind (GFR <60 mL/min; Performance Status ≥ 2) können eine Immuncheckpoint-Inhibitor Therapie mit Pembrolizumab oder Azetolizumab erhalten, sofern sie über eine positiven PD-L1 Status verfügen. Alternativ können sie einer Therapie mit Carboplatin/Gemcitabine zugeführt werden, die ebenfalls mit einer Erhaltungstherapie mit Avelumab kombiniert werden sollte. Monotherapien mit Gemcitabine oder Paclitaxel sind bei Kontraindikationen und schlechtem Allgemeinzustand als Alternative zu best supportive Care zu sehen.
Pembrolizumab stellt den Standard in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms dar. Alternativ können Atezolizumab oder Nivolumab eingesetzt werden.
Enfortumab Vedotin führt zu einem verlängerten Überleben nach vorausgegangener Platin-haltiger Chemo-, und Immuntherapie und ist weiteren Chemotherapien in dieser Situation überlegen.
Vinflunine kann bei Patienten, die eine Kontraindikation für eine Immuncheckpoint-Inhibitor Therapie besitzen in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms angewandt werden. Alternativ können Kombinationschemotherapien (z. B. Re-Exposition mit GC) oder Monotherapien (Paclitaxel) erfolgen.
Prognosefaktoren in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms sind: Karnofsky Index < 80 %, viszerale Metastasen (Bajorin-Kriterien)
Das progressionsfreie Überleben nach 6 und 9 Monaten ist ein Indikator für das Gesamtüberleben nach erfolgter Cisplatin-haltiger Erstlinientherapie
Derzeit gibt es keine etablierten Prognosefaktoren für eine Immuncheckpoint-Therapie. Für eine Zweitlinientherapie mit Vinflunine gelten eine Anämie (Hb < 10 g/dl), Lebermetastasen und ein reduzierter Allgemeinzustand nach ECOG als prognostisch relevante Faktoren.
Patienten mit ossären Metastasen sollten einer Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab zugeführt werden, welche von einer Therapie mit Vitamin D3 und Calcium begleitet werden sollte.
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