Wundheilung bei Glaukom

Unmittelbar nach der konjunktivalen Inzision im Rahmen einer Glaukomoperation beginnt die erste, exsudative (koagulative) Phase der Wundheilung. Die Hämostase (Blutstillung) erfolgt durch die Aktivierung des intrinsischen Systems der Blutgerinnung unter dem Einfluss von Plättchen, Gerinnungsfaktoren und Matrixproteinen. Plättchenrezeptoren interagieren mit Proteinen der extrazellulären Matrix (ECM) wie Fibronectin, Kollagen und Von-Willebrand-Faktor und ermöglichen somit die Adhärenz der Plättchen an der Gefäßwand. Anschließend entsteht ein Blutgerinnsel aus u. a. Fibrin, Fibronectin, Vitronectin und Thrombospondin. Das so entstandene Blutgerinnsel verhindert den weiteren Blutverlust, blockiert den Zugang von Mikroorganismen und dient als Reservoir von Wachstumsfaktoren wie dem Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet-derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factor, Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) und -alpha (TGF-α) und Zytokinen (Interleukinen [IL]), die eine chemotaktische Funktion haben und die inflammatorische Phase der Wundheilung einleiten (Bennett und Schultz 1993; Van de Velde et al. 2015b; Wilkinson und Hardman 2020).

In dieser Phase werden zunächst die ortsständigen Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen aktiviert. Komplementfaktoren wie C3a und C5a aktivieren Prostaglandine und andere Metaboliten des Arachidonsäure-Metabolismus, die zu einer lokalen Vasodilatation führen (Frank und Fries 1991). Dadurch kommt es zu einem raschen Eintritt von Granulozyten, Monozyten und etwas später Lymphozyten in das Wundbett.

Neutrophile Granulozyten sind die ersten Immunzellen, die innerhalb von sechs Stunden am Wundbett eintreffen, angelockt durch Faktoren und Zytokine wie Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), TGF-β und IL1. Dabei spielen die Selektine, Rezeptoren im Endothel der Gefäßwand, die die Bewegung der Neutrophilen in der ECM erleichtern, eine wichtige Rolle. Die Hauptaufgabe der Neutrophilen ist die Phagozytose von Mikroorganismen und nekrotischem Gewebe. Außerdem setzen die Neutrophilen selbst weitere proinflammatorische Zytokine frei (Chang et al. 2000; Segel et al. 2011; Kolaczkowska und Kubes 2013; Wilkinson und Hardman 2020).

Monozyten sind die nächste Immunzellenart, die nach den Neutrophilen eintrifft. Sie differenzieren sich in Makrophagen unter dem Einfluss von Fibronectin und Kollagen sowie Faktoren, die von den Plättchen freigesetzt werden (Deuel et al. 1981; Wiseman et al. 1988; Beezhold und Personius 1992). Die maximale Konzentration an Makrophagen nach einer Verletzung wird nach sieben Tagen erreicht (Baum und Arpey 2005). Die Rolle der Makrophagen scheint sehr komplex und abhängig von der Art von deren Stimulation zu sein. Die klassisch aktivierten Makrophagen (proinflammatorisch) werden durch proinflammatorische Faktoren wie Lipopolysaccharide (LPS) und Interferon-gamma (IFN-γ) aktiviert. Sie setzen wiederum weitere inflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-α sowie VEGF und PDGF frei (Mahdavian Delavary et al. 2011). Eine wichtige Rolle der Makrophagen ist die Anziehung, Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten (Leibovich und Ross 1976; Danon et al. 1989). Im weiteren Verlauf der inflammatorischen Wundheilungsphase erfolgt ein Übergang der klassisch aktivierten Makrophagen in alternativ aktivierte Makrophagen (antiinflammatorisch). Diese setzten dann Faktoren wie IL-4, IL-10, IL-13 und Arginase, die eine wichtige Rolle im weiteren Wundheilungsprozess spielen, frei (Eming et al. 2007; Barrientos et al. 2008; Campbell et al. 2013). Zusammengefasst erfüllen die Makrophagen während der inflammatorischen Phase Funktionen wie Phagozytose und Stimulation der Wundheilung.

Sowohl CD4+ als auch CD8+ T-Lymphozyten finden sich in der Konjunktiva nach filtrierender Chirurgie (Nuzzi et al. 1995). Sie spielen eine ambivalente Rolle während der inflammatorischen Phase der Wundheilung. Sie setzen Faktoren, die die Fibroblasten sowohl aktivieren als auch hemmen können, frei (Wahl et al. 1978; Wahl und Gately 1983). Spezifische regulatorische T-Zellen werden kurze Zeit nach einer Verletzung in der Wunde akkumuliert und unterstützen die Wundheilung. Wenn diese Zellen gezielt entfernt werden, wird die Reepithelialisierung der Wunde verzögert (Nosbaum et al. 2016). Ebenfalls ist eine reduzierte Zahl bestimmter T-Zellen in der Maus im Alter mitverantwortlich für eine schlechtere Wundheilung im Vergleich zu jüngeren Tieren (Keyes et al. 2016).

Während dieser Phase wird das Blutgerinnsel der exsudativen (koagulativen) Phase allmählich durch Granulationsgewebe ersetzt. Dabei spielen die ortsständigen und die neu ankommenden Fibroblasten die entscheidende Rolle. Die von den Plättchen, Makrophagen und Endothelzellen freigesetzten TGF-β und PDGF aktivieren und locken die Fibroblasten an. Diese beginnen dann, Proteine der ECM zu produzieren wie Matrixmetalloproteinasen (MMPs), die das Granulationsgewebe reich an Fibronectin, Kollagen und Proteoglykanen machen. Die Fibroblasten können sich außerdem in Myofibroblasten umwandeln, die für die Kontraktion der Wunde verantwortlich sind (Li et al. 2007).

Der erhöhte metabolische Bedarf während der Wundheilung erfordert eine rege Angiogenese. Die Makrophagen sezernieren MMPs, die das entstehende Granulationsgewebe modifizieren. Außerdem werden chemotaktische Faktoren wie TNF-α, TGF-β und VEGF freigesetzt, die einen Zufluss an Endothelzellen bewirken. Diese proliferieren und bilden stabile tubuläre Netzwerke. Die Makrophagen sind auch in der Reorganisation der neu entstehenden Gefäße beteiligt, indem sie die Gefäßenden zueinander steuern, Gefäße phagozytieren und eine exzessive Gefäßneubildung hemmen (Fantin et al. 2010; Stefater et al. 2011; Poche et al. 2015; Gurevich et al. 2018). Die verschiedenen VEGF-Isoformen spielen unterschiedliche Rollen während der Wundheilung. Die Isoformen VEGF₁₆₅ und VEGF₁₂₁ sind hauptsächlich für die Angiogenese durch eine stimulierende Wirkung auf die Proliferation der Endothelzellen wichtig. Die Isoform VEGF₁₈₉ zeigt dagegen eine stimulierende Wirkung auf die Fibroblasten (Van Bergen et al. 2011).

Eine Remodellierung der ECM findet während des gesamten Wundheilungsprozesses statt. Die wichtigsten Treiber dafür sind die Fibroblasten, die Fibronectin, Kollagen und Proteoglykane bilden. Es handelt sich um ein gut reguliertes Zusammenspiel zwischen Bildung und Umbau von Kollagen, das über die Freisetzung von MMPs gesteuert wird. Eine Überproliferation von Fibroblasten kann entzündliche Veränderungen in der ECM verursachen. Dadurch werden die MMPs aktiviert, und es kommt zu einer Kontraktion der ECM (Kim und Lim 2022). Für die Umwandlung der Fibroblasten in Myofibroblasten ist der Wachstumsfaktor TGF-β entscheidend (Cordeiro 2002). Interessanterweise heilen Wunden in der Embryonalzeit fast ohne Narben, vermutlich aufgrund eines niedrigen TGF-β1-Gehalts (Whitby und Ferguson 1991). Es wurde außerdem tierexperimentell gezeigt, dass die Hemmung von TGF-β zu einer Störung der Wundheilung durch eine reduzierte Umwandlung der Fibroblasten in Myofibroblasten führen kann (Peters et al. 2005). Die Wundheilung endet mit der Apoptose von Makrophagen, Endothelzellen und Fibroblasten und einer abschließenden Gewebsorganisation oder mit der Entstehung einer Narbe (Larouche et al. 2018). Eine Fibrose ist das Ergebnis einer gestörten Regulation des Wundheilungsprozesses. Bei einer starken mechanischen Belastung oder bei einer wiederholten Verletzung kommt es zu einer übermäßigen Akkumulation von ECM-Komponenten wie Kollagen und Fibronectin, die zu einer gestörten Remodellierung des Gewebes und Beeinträchtigung der Funktion führt (Tomasek et al. 2002; Henderson et al. 2020). Abb. 1 zeigt die histologische Untersuchung eines fibrosierten Filterkissens nach mikroinvasiver fistulierender Chirurgie mit dem PreserFlo MicroShunt.

Das Kammerwasser wird im Ziliarkörper produziert. Es hat einen Proteingehalt, der niedriger ist als der des Plasmas. Mit einigen wenigen Ausnahmen wie der Ascorbinsäure, die eine 20-fach höhere Konzentration im Kammerwasser aufweist, ist die Zusammensetzung des Kammerwassers ähnlich wie die des Plasmas.

Der direkte (konventionelle) Abfluss des Kammerwassers findet durch das Trabekelmaschenwerk (TMW), den Schlemm’schen Kanal, die Kollektorkanäle des Schlemm’schen Kanals, den intraskleralen und den episkleralen venösen Plexus statt. Hervorzuheben ist die Rolle der Zellen des TMWs. Diese besitzen eine hohe phagozytische Fähigkeit und können wie ein Filter Partikel, Zellreste, Proteine, Erythrozyten, Pigmentpartikel oder Bakterien aus dem Kammerwasser entfernen (Rohen und van der Zypen 1968; Shabo und Maxwell 1972; Grierson und Lee 1973, 1978; Quigley und Addicks 1980; Lutjen-Drecoll et al. 1981; Rohen et al. 1984). Außerdem finden sich auch Makrophagen im TMW (Rohen und van der Zypen 1968; Shabo und Maxwell 1972; Grierson und Lee 1978).

Durch den Schlemm’schen Kanal und die Kollektorkanäle erreicht das Kammerwasser den episkleralen venösen Plexus und anschließend den systemischen Kreislauf. Es ist wichtig zu betonen, dass es keine Verbindung zwischen diesem Abflussweg des Kammerwassers und dem lymphatischen System der Konjunktiva gibt (Krohn und Rodahl 2002; Yu et al. 2009).

Durch einen filtrierenden Eingriff wird der natürliche Abflussweg des Kammerwassers geändert. Die normale Konjunktiva besteht aus einem mehrschichtigen Epithel (4–10 Schichten) einschließlich Becherzellen und einem Stroma. Das Stroma besteht aus einer oberflächlichen lymphoiden Schicht und einer tieferen Bindegewebsschicht aus Kollagen, Lymph- und Blutgefäßen. Histologisch ist die Konjunktiva eines Filterkissens sehr ähnlich gebaut. Lediglich die Epithelschichten sind etwas dünner, die Dichte von Becherzellen ist geringer und das Stroma besitzt weniger Gefäße (Francis et al. 2005). Das Kammerwasser verlässt das Filterkissen über zwei Wege: 1) einen transkonjunktivalen Weg und 2) einen transvenösen Weg (Benedikt 1977; Agnifili et al. 2022). Im transkonjunktivalen Weg kommt es zu einer Reorganisation der Konjunktiva mit einer Degeneration des Kollagens, zum Zusammenbruch der Basalmembran und zu Veränderungen des Epithels, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit für Kammerwasser führen (Teng et al. 1959; Benedikt 1977). Das Hauptmerkmal dieses Abflusswegs sind die intraepithelialen Mikrozysten, die aus mit Kammerwasser gefüllten Becherzellen bestehen (Labbe et al. 2005; Amar et al. 2008). Es wurde ein Zusammenhang zwischen einer hohen postoperativen Dichte an Becherzellen und einem gut regulierten IOD nach Trabekulektomie gezeigt (Gwynn et al. 1993). Außerdem korrelieren sowohl die prä- als auch die postoperative Dichte an Becherzellen mit der postoperativen IOD-Senkung und mit der Fläche und der Dichte der konjunktivalen Mikrozysten (Agnifili et al. 2016). Ebenfalls wichtig für den Kammerwasserabfluss durch den transkonjunktivalen Weg ist der präoperative Kollagengehalt der Bindehaut. Es wurde eine starke negative Korrelation zwischen einer präoperativen hohen stromalen Reflektivität der Bindehaut (als Zeichen für Fibrose in der konfokalen Mikroskopie) und einer geringen postoperativen Zahl und Fläche der Mikrozysten festgestellt (Mastropasqua et al. 2017a, b). Ein weiterer Parameter, der sich negativ auf die postoperative Filtration auswirkt, ist eine hohe präoperative Dichte an Bindehautgefäße im Bereich des zukünftigen Filterkissens. Diese befördert die Entstehung einer postoperativen Fibrose und stellt einen Risikofaktor für das Versagen eines filtrierenden Eingriffs dar (Hayek et al. 2019).

Der transvenöse Weg entsteht dadurch, dass das Kollagen um die konjunktivalen Gefäße durch den mechanischen Druck des Kammerwassers degradiert und das Gewebe reorganisiert wird (Teng et al. 1959). Eine sehr wichtige Rolle beim Abtransport des Kammerwassers nach einem filtrierenden Eingriff spielen die konjunktivalen Lymphgefäße. Unter physiologischen Bedingungen kommt das Kammerwasser nicht in Kontakt mit den Lymphgefäßen. Nach einem filtrierenden Eingriff allerdings wird das subkonjunktival abfließende Kammerwasser durch die konjunktivalen Lymphgefäße, ausgestattet mit einem unidirektionalen Klappenmechanismus, drainiert (Yu et al. 2009).

Solange das Kammerwasser aus dem Filterkissen über den transkonjunktivalen und den transvenösen Weg abfließen kann, ist eine Regulation des intraokularen Drucks möglich (Abb. 2). Kommt es allerdings zu einer subkonjunktivalen Fibrose des Filterkissens, kann dieses nicht mehr drainiert werden und es kommt zum Versagen des Eingriffs (Abb. 3). Zwei Gruppen von Faktoren sind für diesen Prozess entscheidend. Zum einen kommt es im Rahmen der Operation zu Gewebsverletzungen, die die Kaskade der Wundheilung auslösen. Zum anderen führt der veränderte Abflussweg des Kammerwassers durch die künstliche Fistel (Trabekulektomie) oder einen Shunt (Mikrostents, Drainageimplantate) dazu, dass zahlreiche Kammerwasser-Faktoren und Zytokine, die den Wundheilungsprozess modellieren, wie TGF-β, PDGF, VEGF, TNF-α, MMPs, IL-2, IL-6, IL-8 und auch andere, in Kontakt mit dem Wundbett kommen. Deren Gehalt ist in Augen von Glaukompatienten in Abhängigkeit vom Glaukomtyp unterschiedlich und mehrfach erhöht im Vergleich zu nichtglaukomatösen Augen (Ochiai und Ochiai 2002; Agarwal et al. 2015; Guo et al. 2019; Burgos-Blasco et al. 2020; Igarashi et al. 2021; Chen et al. 2022).

Junges Alter ist mit einer reduzierten Erfolgsrate einer Trabekulektomie assoziiert (Fontana et al. 2006; Khaw et al. 2012; Landers et al. 2012). Die genauen Pathomechanismen dafür sind nicht eindeutig geklärt, aber diese klinische Beobachtung wird von Daten gestützt, die eine schnellere Wundheilung und eine erhöhte inflammatorische Reaktion bei jüngeren im Vergleich zu älteren Menschen zeigen (Sussman 1973). Die Tenon’sche Kapsel ist ein wichtiges Reservoir für Faktoren und Zytokine, die die Wundheilung steuern, und es wird angenommen, dass deren Menge mit abnehmender Dicke der Kapsel im Alter reduziert ist (Agnifili et al. 2022). Außerdem zeigt die Zusammensetzung des Kammerwassers altersabhängige Unterschiede, die sich auf die Wundheilung auswirken könnten (Zheng et al. 2018). Eine weitere mögliche Erklärung für die schlechtere Wundheilung und das entsprechend geringere Fibrosepotenzial bei älteren Menschen ist in der Seneszenz der Zellen zu suchen. Bei der Seneszenz handelt es sich um einen Alterungsprozess, bedingt durch die Akkumulierung schädlicher Substanzen (Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp, SASP), Gewebsveränderungen sowie den schrittweisen Verlust zahlreicher physiologischer Funktionen (Childs et al. 2015). Es ist bekannt, dass die Wundheilung bei älteren Menschen gestört ist (Guo und Dipietro 2010). Ein wesentlicher Bestandteil des SASP sind MMPs (Coppe et al. 2008, 2010). Wie bereits oben beschrieben, spielen die MMPs eine entscheidende Rolle bei der Wundheilung, indem sie das Kollagen degradieren und die Bildung von Fibrose reduzieren (Krizhanovsky et al. 2008; Jun und Lau 2010). Im Tierversuch konnte außerdem gezeigt werden, dass in der frühen Phasen der Wundheilung seneszente Fibroblasten und PDGF-AA, ein SASP-Faktor, die Wundheilung der Haut beschleunigen können (Demaria et al. 2014).

Menschen mit einer afroamerikanischen Herkunft haben ein höheres Risiko für ein Versagen einer filtrierenden Operation (Investigators 2002). Verantwortlich dafür sind vermutlich eine dickere Tenon’sche Kapsel und eine erhöhte Zahl an Makrophagen und Fibroblasten in der Konjunktiva dieser Menschen (Mc 1951; Broadway et al. 1994). Die Datenlage ist allerdings nicht eindeutig, und andere Studien haben keine Unterschiede in den histologischen konjunktivalen Faktoren zwischen Kaukasiern und Afroamerikanern nachweisen können (McMillan et al. 1992).

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis und Irisneovaskularisation stellen ein erhöhtes Risiko für ein Versagen des Filterkissens nach filtrierender Chirurgie dar (Broadway und Chang 2001). Der Grund dafür ist eine erhöhte Zahl an Fibroblasten, Makrophagen und Lymphozyten in der Konjunktiva dieser Patienten, die zu einer stärkeren Entzündung und somit zu einem hohen Risiko für Fibrose des Filterkissens führen (Broadway et al. 1993; Broadway und Chang 2001).

Eine Kataraktoperation führt zu einem Zusammenbruch der Blut-Kammerwasser-Schranke und somit zu einer Zunahme von proinflammatorischen Zytokinen. Aufgrund dessen kann eine Kataraktoperation zu einer subkonjunktivalen Fibrose und Verringerung des operativen Erfolgs nach filtrierender Chirurgie führen (Inoue et al. 2012; Khaw et al. 2012). In der Konjunktiva von Patienten mit Zustand nach inzisionaler Chirurgie wie Schieloperationen oder vitreoretinalen Eingriffen wurde eine erhöhte Zahl an Fibroblasten, Makrophagen und Lymphozyten festgestellt (Broadway et al. 1998). Diese Patienten haben ein höheres Risiko für das Versagen des Filterkissens (Broadway und Chang 2001; Khaw et al. 2012).

Als Erkrankung der Oberfläche („ocular surface disease", OSD) wird eine Gruppe von Veränderungen wie ein unzureichendes Tränenfilmvolumen oder eine veränderte Qualität der Tränen, die zu einer Instabilität des Tränenfilms führen, zusammengefasst (Moss et al. 2000; Brewitt und Sistani 2001). Die Verwendung von drucksenkenden Tropfen ist für die Entstehung der OSD bei Glaukompatienten maßgeblich. Aus diesem Grund wurde der Begriff „glaucoma therapy-related OSD“ (GTOSD) eingeführt (Hollo et al. 2018). Entscheidend für die Entstehung einer GTOSD sind sowohl die Konservierungsmittel und die Wirkstoffe in den Augentropfen als auch die Häufigkeit und die Dauer der Applikation (Agnifili et al. 2022). Die chronische Anwendung von Augentropfen bei Glaukompatienten führt zu entzündlichen Veränderungen des konjunktivalen Epithels und des Stromas. Es kommt zu einer Anreicherung von Makrophagen, Lymphozyten und Mastzellen sowie zahlreichen Zytokine wie IL-6, IL-8 und IL-10 im Epithel. Es finden sich außerdem zahlreiche Fibroblasten im Stroma. Durch eine erhöhte Präsenz von TGF-β kommt es zu einer vermehrten Umwandlung der Fibroblasten in Myofibroblasten und zu einer Zunahme der Kollagenbildung. Zusätzlich sind die Konservierungsmittel der Augentropfen, insbesondere das Benzalkoniumchlorid (BAK), toxisch für die Becherzellen. Alle diese Veränderungen führen zu einem erhöhten Risiko für das Versagen des Filterkissens nach einem filtrierenden Eingriff (Agnifili et al. 2022).

Das verwendete Nahtmaterial kann den Erfolg einer filtrierenden Operation beeinflussen. Es wurde zum Beispiel am Kaninchenmodell gezeigt, dass die histologische Reaktion auf Polypropylen (Prolene)-, Nylon (Ethilon)-, Polyglactin-910 (Vicryl)- und Polydioxanon (PDS)-Fäden unterschiedlich ist. Nylon, Polypropylen und Polydioxanon bewirken eine ausgeprägte Infiltration von Histiozyten nach 24 Tagen, wohingegen die Polydioxanon-Naht eine Fremdkörper-Riesenzellen-Reaktion hervorruft. Interessanterweise entwickelt sich um den Nylon- und den Polypropylen-Faden im Gegensatz zum Polyglactin-910- und Polydioxanon-Faden eine Fibrose nach 80 Tagen (Delbeke et al. 1983). Es wird deshalb empfohlen, die Nylonnaht vier Wochen nach einer Trabekulektomie zu entfernen (Klink et al. 2009).

Um die unerwünschten Auswirkungen des GTOSD auf die Bindehaut und somit das Risiko von Versagen der filtrierenden Glaukomchirurgie zu minimieren, werden in der Regel die lokalen drucksenkenden Medikamente präoperativ für eine bestimmte Zeit abgesetzt oder durch unkonservierte Varianten ersetzt. Die Umstellung der Lokaltherapie auf eine unkonservierte Kombination aus Dorzolamid und Timolol vier Wochen vor dem Eingriff scheint beispielsweise vergleichbar zu einem kompletten Absetzen der lokalen Druckmedikation und Umstellung auf systemisches Acetazolamid und lokales Dexamethason zu sein (Lorenz et al. 2017). Alternativ können zumindest die Augentropfen, die am ehesten reizend für die Bindehaut sind (Prostaglandinpräparate und Brimonidin), abgesetzt werden und durch unkonservierte Präparate ersetzt werden (Rodriguez Una et al. 2015; Dubrulle et al. 2018).

Ergänzend zu diesen Maßnahmen ist eine antientzündliche präoperative Therapie sinnvoll. Die Applikation von Fluorometholon 1 % 4× täglich einen Monat vor dem Eingriff reduziert signifikant die Zahl der Fibroblasten in der Bindehaut und verbessert die Erfolgsrate der Trabekulektomie (Broadway et al. 1996). Eine Vorbereitung mit Ketorolac scheint bezüglich der Needling-Rate und der Zahl der postoperativen lokalen drucksenkenden Augentropfen Fluorometholon unterlegen zu sein (Breusegem et al. 2010). Unkonserviertes Dexamethason, ein potenteres Steroid als Fluorometholon, wird von den meisten Glaukomchirurgen favorisiert, gefolgt von unkonserviertem Prednisolon (Tailor et al. 2016; Lorenz et al. 2017).

Cyclosporin A (CSA) ist ein weiteres Medikament mit starker immunmodulatorischer Wirkung. Theoretisch kann die Anwendung von CSA-Augentropfen durch eine positive Beeinflussung der GTOSD zu einer Verbesserung der Erfolgsrate der filtrierenden Chirurgie führen. Dafür fehlt allerdings momentan eine ausreichende Studienevidenz.

Die Verwendung von Mitomycin C (MMC) und 5-Fluorouracil (5-FU) hat die filtrierende Glaukomchirurgie der letzten Jahrzehnte maßgeblich beeinflusst und verbessert. Die ersten Studien mit MMC und 5-FU wurden bereits in den 1980ern durchgeführt (Heuer et al. 1984; Chen et al. 1990). Ebenfalls werden die Anti-VEGF-Medikamente, die die Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration revolutioniert haben, zunehmend zur Wundmodulation nach filtrierender Glaukomchirurgie verwendet. Es muss dabei aber betont werden, dass die Verwendung sowohl von MMC und 5-FU als auch von Anti-VEGF-Medikamenten in der Glaukomchirurgie „off-label“ ist.

Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das aus Streptomyces caespitosus isoliert wurde. Es führt zu einer kovalenten Verbindung der DNA-Stränge, sodass diese sich während der Zellteilung nicht mehr trennen können. Als Folge dessen wird eine Apoptose ausgelöst. Für die Glaukomchirurgie relevant ist die Wirkung von MMC auf die Fibroblasten der Tenon’schen Kapsel. Deren Proliferation und Migration sowie die Kontraktion des Kollagens werden gehemmt (Bergstrom et al. 1991; Khaw et al. 1992b; Occleston et al. 1994; Crowston et al. 1998). Möglicherweise sind außerdem alle Zellen des Wundheilungsprozesses betroffen (Chang et al. 2000). Es existieren zahlreiche klinische Studien, die die Rolle von MMC in der filtrierenden Glaukomchirurgie belegen. Eine Cochrane-Analyse kommt zu dem Schluss, dass die intraoperative MMC-Anwendung das Risiko für Versagen einer Trabekulektomie reduziert, und das sowohl bei Patienten mit normalem als auch bei Patienten mit hohem Vernarbungsrisiko. Außerdem wurde ein Risiko für Komplikationen einschließlich einer Kataraktentwicklung festgestellt (Wilkins et al. 2005). Die Anwendung von MMC erfolgt typischerweise auf Schwämmchen, die im Bereich des geplanten Filterkissens gelegt werden. Die Einwirkzeit sowie die Dosierung variieren zwischen 1–5 Minuten und 0,1–0,5 mg/ml (EGS 2021). Auch eine subkonjunktivale Injektion von MMC ist möglich (Mostafaei 2011). Interessanterweise kann allein die einmalige subkonjunktivale Gabe von MMC auch ohne Operation eine drucksenkende Wirkung haben. Es wird angenommen, dass MMC durch die Sklera diffundiert und zu einer Schädigung des Ziliarkörpers führt (Gandolfi et al. 1995). Im Extremfall ist die Entwicklung einer Hypotonie möglich (Kim et al. 1998). Eine prolongierte postoperative Hypotonie mit Makulopathie ist eine der gefürchteten Komplikationen der filtrierenden Glaukomchirurgie. Eine weitere Spätkomplikation ist die Entwicklung eines avaskulären, dünnwandigen Filterkissens mit Leckage (Greenfield et al. 1998). Auch eine Filterkissen-assoziierte Endophthalmitis wird in Zusammenhang mit der Anwendung von MMC und 5-FU gesehen. Allerdings ist die 5-Jahres-Inzidenz einer Endophthalmitis nach einer Trabekulektomie mit 1,1 % gering (Yamamoto et al. 2014).

5-Fluorouracil ist ein Derivat der Nukleinbase Uracil. Es blockiert die Zellteilung aufgrund der Strukturähnlichkeit mit den Pyrimidinbasen Cytosin, Thymin und Uracil. Im Gegensatz zu MMC, das während des gesamten Zellzyklus wirkt, spielt 5-FU insbesondere in der Interphase eine entscheidende Rolle. Das erklärt vermutlich die stärkere antifibrotische Wirkung von MMC gegenüber 5-FU (Khaw et al. 1992a, 1993). Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2015 fand ein geringfügig niedrigeres Risiko für ein Versagen einer Trabekulektomie mit MMC im Vergleich zu 5-FU. Obwohl die Komplikationen insgesamt in der MMC-Trabekulektomie etwas geringer waren, zeigte diese Gruppe ein höheres Risiko für Filterkissenleckage, spät auftretende Hypotonie und Kataraktentwicklung (Cabourne et al. 2015).

Die Rolle der VEGF-Isoformen in der Wundheilung und Fibrose ist unumstritten (s. oben). Aus diesem Grund scheint der VEGF ein geeignetes therapeutisches Ziel für die Wundmodulation nach einer filtrierenden Operation zu sein. Eine zunehmende Zahl an Studien hat erste Belege für eine mögliche synergetische Wirkung von dem Anti-VEGF-Medikament Bevacizumab in Kombination mit MMC geliefert (How et al. 2010; Kahook 2010; Van Bergen et al. 2015; Jose et al. 2022). Trotzdem bleiben die Fragen nach der genauen Dosierung und dem besten Weg der Applikation (Tropfen, subkonjunktival, intrakammeral, intravitreal) noch offen. Eine Cochrane-Analyse sowie eine weitere Metaanalyse kommen zu dem Schluss, dass es noch nicht genug Belege gibt, eine adjuvante Therapie mit Anti-VEGF-Medikamenten in der filtrierenden Glaukomchirurgie zu empfehlen oder zu widerlegen (Cheng et al. 2016; Chen et al. 2018).

Zahlreiche weitere Strategien für die Wundmodulation nach filtrierender Glaukomchirurgie wurden entwickelt, die jedoch bis dato keine große klinische Verbreitung erfahren haben.

Eine randomisierte klinische Studie hat den Effekt einer adjuvanten Betastrahlung auf die Trabekulektomie untersucht. Obwohl die Erfolgsrate nach 12 Monaten bei 100 % lag, war der Unterschied zur Placebogruppe nicht statistisch signifikant (Erfolgsrate 95 %, p = 1,0) (Rehman et al. 2002). Dagegen kommt eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2012 zu dem Schluss, dass die Betastrahlung das Risiko für Versagen des Filterkissens nach Trabekulektomie reduziert (Risk Ratio [RR] 0,23 (95 % KI 0,14–0,40). Die Therapie ist allerdings mit einem erhöhten Risiko für Kataraktentwicklung verbunden (RR 2,89, 95 % KI 1,39–6,0) (Kirwan et al. 2012).

Triamcinolonacetonid (TAC), ein Glucocorticoid, das unter anderem in der Behandlung von Gefäßerkrankungen der Netzhaut verwendet wurde, wurde als Ersatz für MMC in der Trabekulektomie untersucht. Die eher kleine retrospektive Studie zeigt vergleichbare Ergebnisse zwischen der MMC- und der TAC-Gruppe nach 5 Jahren (Hogewind et al. 2013).

Die Rho-Proteinkinasen (ROCK 1 und 2) sind ein wesentlicher Bestandteil der Signaltransduktion in der Zelle. ROCK 1 und 2 sind an verschiedenen Zellfunktionen beteiligt wie der Kontraktion glatter Muskulatur, der Organisation des Zytoskeletts und der Zelladhäsion und -migration (Liao et al. 2007). Studien an Kaninchen haben gezeigt, dass eine Hemmung von ROCK die Erfolgsraten der Trabekulektomie verbessern kann. Die Wundmodulation erfolgt in diesem Fall durch eine veränderte Fibroblastenfunktion und eine verminderte Aktivierung der Fibroblasten in der Tenon’schen Kapsel (Honjo et al. 2007; Van de Velde et al. 2015a; Futakuchi et al. 2016).

Lysyl Oxidase (LOX) und Lysyl Oxidase-Like (LOXL) sind zwei ECM-Enzyme, die eine Fibrosebildung durch Crosslinking von Kollagen und Elastin bewirken (Molnar et al. 2003; Rodriguez et al. 2008). Ein Anti-LOXL2-Antikörper konnte sowohl die postoperative Entzündung als auch die Fibrosebildung nach filtrierender Chirurgie in Kaninchen reduzieren (Van Bergen et al. 2013).

TGF-β ist einer der Schlüsselfaktoren der Wundheilung und bietet sich als potenzielles therapeutisches Ziel für Wundmodulation nach einem filtrierenden Glaukomeingriff an. Trotz zahlreicher ermutigender experimenteller Studien ist eine klinische Anwendung allerdings noch nicht in Sicht. Eine groß angelegte prospektive klinische Studie untersuchte die Wirkung eines monoklonalen Antikörpers gegen TGF-β2 (Lerdelimumab) in Trabekulektomiepatienten. Die Studie konnte keinen Unterschied zwischen Lerdelimumab und Placebo bezüglich der Erfolgsrate der Operation feststellen (Group et al. 2007). Eine mögliche Erklärung für dieses Ergebnis ist in der Diversität der TGF-β-Familie zu finden. Während das Kammerwasser von Glaukompatienten eine hohe Konzentration von TGF-β2 aufweist, werden im Rahmen der Wundheilung reichlich TGF-β1 und TGF-β2 unter anderem von Fibroblasten und Makrophagen freigesetzt (Pasquale et al. 1993; Saika et al. 2001; Cordeiro 2002). Es ist auch denkbar, dass die Dosierung und der Applikationsweg, die dem Tiermodell entnommen wurden, in der Studie in Menschen nicht optimal waren. Antisense-Oligonukleotide, die selektiv gegen TGF-β2 wirken, stellen eine Alternative zu den monoklonalen Antikörpern dar. Eine erste klinische Studie hat ermutigende Ergebnisse demonstriert, aber es fehlen Daten von groß angelegten randomisierten klinischen Studien (Pfeiffer et al. 2017). Auch weitere Proteine der TGF-β/Smad-Signalwege eignen sich als therapeutische Ziele. Ein Gentransfer des Smad7-Gens dämpfte die Fibrosebildung in der verletzten Bindehaut von Mäusen (Yamanaka et al. 2006). Nach den vorliegenden Daten scheint eine therapeutische Strategie, die alle TGF-β-Isoformen hemmt, für die postoperative Wundmodulation nach Glaukomchirurgie besser geeignet zu sein.

Placental Growth Factor (PlGF) ist ein weiteres experimentelles Ziel der Wundmodulation nach Trabekulektomie. Eine Studie an Mäusen konnte eine komplementäre Wirkung einer Anti-PlGF-Therapie mit MMC zeigen (Van Bergen et al. 2016). Die klinische Rolle dieser Therapie ist jedoch noch nicht geklärt.

Postoperativ erfolgt die Wundmodulation meistens durch die Verwendung von lokalen Steroiden, die langsam ausgeschlichen werden. Möglicherweise bieten auch nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac eine ähnliche antientzündliche Wirkung in der frühen postoperativen Phase nach einer Trabekulektomie. Eine Kombination aus unkonserviertem Dexamethason und Diclofenac zeigte dagegen keinen Zusatznutzen (Ahmadzadeh et al. 2023). Bei einer Zunahme der Vaskularisation (Korkenziehergefäße) oder Abkapselung des Filterkissens kann eine subkonjunktivale Gabe von 5-FU oder MMC erwogen werden. Falls 5-FU verwendet wird, dann erfolgt die Gabe von 0,1 ml 5-FU in einer Konzentration von 50 mg/ml. Häufig sind wiederholte Injektionen erforderlich und bestehende Epithelprobleme der Hornhaut stellen eine relative Kontraindikation dar. Die postoperative MMC-Applikation ist seltener als 5-FU. In diesem Fall wird eine 0,1 ml-Injektion von 0,1–0,5 mg/ml MMC subkonjunktival gegeben (EGS 2021).