Die Augenheilkunde

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Publiziert am: 13.01.2024

Neurotrophe Keratopathie

Grundlagen, Diagnostik und Therapie

Verfasst von: Tina Dietrich-Ntoukas, Stefan Mergler und Uwe Pleyer

Korneale Nerven sind für die Rezeption von Schmerz, Temperatur und Berührung verantwortlich und leisten einen wesentlichen Beitrag zur Homöostase der Augenoberfläche, indem sie sowohl die Benetzung der Augenoberfläche als auch die Epithelregeneration steuern. Bei Minderung der kornealen Innervation können sich degenerative Veränderungen als neurotrophe Keratopathie (NK) manifestieren. In Stadium I treten Hornhautepithelalterationen auf, in Stadium II persistierende Hornhautepitheldefekte und in Stadium III Hornhautulzera, die bis zur Perforation führen können. Als Ursache der NK liegt in einer Schädigung des Nervus trigeminus vor, die durch Infektionen (v. a. Herpesviren) und Stoffwechselerkrankungen (z. B. Diabetes mellitus) sowie durch stattgehabte ophthalmo- und neurochirurgische Eingriffe bedingt sein kann. Die Diagnose der NK erfordert eine sorgfältige Anamnese, eine Beurteilung der Hornhautempfindlichkeit sowie eine vollständige Augenuntersuchung. Die Behandlung der NK richtet sich nach dem klinischen Schweregrad und zielt darauf ab, die Integrität der Augenoberfläche zu erhalten bzw. wiederherzustellen, um ein Fortschreiten der Erkrankung bis zur Stromaeinschmelzung zu verhindern.

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Einleitung
Pathophysiologie/Ursachen
Epidemiologie
Risikofaktoren/Ursachen
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose
Zusammenfassung

Einleitung

„Die neurotrophe Keratitis (NK) ist eine degenerative Hornhauterkrankung, die durch eine Beeinträchtigung der sensorischen Innervation der Hornhaut verursacht wird. Sie ist durch eine verminderte oder fehlende Hornhautsensibilität gekennzeichnet, die zu Epithelabbau, Beeinträchtigung der Heilung und zur Entwicklung von Hornhautulzeration, -einschmelzung und -perforationen führen kann“ (Dua et al. 2018). Bereits 1824 postulierte Magendie in einem experimentellen Ansatz, dass im N. trigeminus trophische Faktoren vorliegen und regulierend auf den Metabolismus der Hornhaut wirken (Magendie 1824). Inzwischen konnte nachgewiesen werden, dass den sensorischen und autonomen Nervenfasern der Hornhaut ein wesentlicher trophischer Einfluss zukommt. Experimentelle und klinische Beweise deuten auf eine bidirektionale Kontrolle der Hornhautepithelproliferation hin: Sensorische Neuromediatoren fördern die Epithelzellmitose, während sympathische Mediatoren wie Epinephrin und Noradrenalin die Epithelzellmitose verringern.

Die häufigsten Ursachen einer NK sind Infektionen (v. a. Herpes-Keratitis) und iatrogene Schädigungen durch neuro- und ophthalmochirurgische Eingriffe.

Die NK ist eine seltene Erkrankung der Hornhaut, die durch eine gestörte korneale Innervation entsteht.

Pathophysiologie/Ursachen

Mit etwa 7000 Nozizeptoren/mm² am Epithel und im Stroma ist die Hornhaut die sensitivste Körperoberfläche. Die Dichte von Nervenfasern ist im kornealen Epithel ca. 300- bis 600-fach höher als in der Dermis angelegt (Muller et al. 2003).

Die Nervenfasern der humanen Hornhaut haben die höchste Schmerzrezeptordichte im menschlichen Körper.

Die Nervenfasern reagieren v. a. nozirezeptiv sowie auf Temperatur und Osmolarität und sind u. a. für den Hornhautreflex und die Tränenproduktion funktionell bedeutsam (Parra et al. 2010).

Eine wichtige Rolle spielt hierbei der Transient-Rezeptor-Potenzial (TRP)-Vanilloidrezeptor 1 (TRPV1) (Capsaicinrezeptor), der durch Hitze (> 43 °C), Hyperosmolarität oder pharmakologisch über Capsaicin aktivierbar ist und zu einem Ioneneinstrom durch die Zellmembran führt. Dieser Ioneneinstrom verschiebt das Zellmembranpotenzial und führt letztendlich zur Auslösung eines Aktionspotenzials (Schmerzempfinden). In allen weiteren nichtneuronalen Hornhautzellen sowie Konjunktivazellen ist dieser Ionenkanal ebenfalls beschrieben worden (Mergler et al. 2010; Mergler et al. 2011; Mergler et al. 2012; Turker et al. 2018). In Hornhautepithelzellen kommt es zu einer Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (Zhang et al. 2007). Neben dem TRPV1 wurden noch zahlreiche weitere TRP-Kanäle in Hornhautnervenfasern und nichtneuronalen Hornhautzellen beschrieben (Übersicht s. Mergler et al. 2019).

Die terminalen, unmyelinisierten Fasern der Hornhautnerven setzen eine Vielzahl neurotropher Faktoren wie Substanz P (SP) und Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) frei, die wesentlich zur Homöostase der Hornhautepithelzellen beitragen. Weitere neurotrophe Peptide wie epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Nervenwachstumsfaktor (NGF) und neurotrophischer Faktor (BDNF) werden autokrin von Epithelien der limbalen Stammzellen freigesetzt (Brockmann et al. 2021). Diese Substanzen werden u. a. bei entzündlichen Zuständen ausgeschüttet und haben die Funktion, die normale Hornhaut- und Hornhautwundheilung aufrechtzuerhalten (Bonini et al. 2000). Die Expression von Rezeptoren für diese Faktoren (z. B. NGF) an Hornhautendothelzellen und Keratozyten weist ebenfalls auf eine weitergehende Interaktion in der Kornea hin (Lambiase et al. 2000; Mergler et al. 2019).

Epidemiologie

Die NK wird als „Orphan Disease“ klassifiziert, die definitionsgemäß eine Prävalenz von weniger als 50/100.000 Personen aufweist (Mertsch et al. 2019). In einer umfassenden (> 300.000 Patienten) epidemiologischen Untersuchung aus Frankreich wurde eine Frequenz von 11/10.000 festgestellt (Saad et al. 2020). Aus den ätiologisch zugrunde liegenden Krankheitsbildern können Zahlen extrapoliert werden. Bei einer Prävalenz von 149/100.000 wird bei Herpes-Zoster-Keratitis eine NK bei ca. 13 % der Patienten angenommen (Dworkin et al. 2007; Tran et al. 2016). Für die Herpes-simplex-Keratitis liegen diese Angaben bei 12/100.000 und einer NK von 6 % (Labetoulle et al. 2005; Stanzel et al. 2014). Infolge neurochirurgischer Eingriffe bei Trigeminusneuralgie liegen die Angaben bei 15/100.000 und ca. 3 % NK.

Risikofaktoren/Ursachen

Selten liegt bereits eine kongenitale Verminderung der Hornhautsensibilität vor (Tab. 1). Dieses ist beim Riley-Day-Syndrom der Fall, das als autosomal rezessive Erkrankung mit einer Störung des Nervus sympathicus und einer Verminderung der Tränensekretion einhergeht. Deutlich häufiger liegt als Ursache der NK eine infektiöse Keratitis, v. a. durch Herpes simplex und Herpes Zoster, vor (Saad et al. 2020). Bei ca. einem Drittel der Patienten kann eine multifaktorielle Genese angenommen werden (Saad et al. 2020).

Tab. 1

Ursachen der neurotrophen Keratopathie. (Modifiziert nach Mergler et al. 2019 und Mertsch et al. 2019)

	Ätiologien bei neurotropher Keratopathie
Hereditär	Riley-Day-Syndrom Goldenhar-Syndrom Möbius-Syndrom Fehlen des N.-trigeminus-Kerns
Systemerkrankungen	Diabetes mellitus
	Amyloidose
	Vitamin-A-Mangel
	Lepra
	Rheumatoide Arthritis
Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems	Akustikusneurinom
	Trigeminusneuralgie
	Postoperativ nach Chirurgie im Bereich des Ganglion Gasseri
	Hirninfarkt (Beteiligung des Hirnstamms)
	Encephalitis disseminata (Multiple Sklerose)
	Neoplasmen
	Aneurysmata
	Degenerative ZNS-Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson)
Okuläre Ätiologien
Infektionen	Herpes-Infektionen (Herpes Zoster > Herpes simplex)
	Akanthamöben
	Lepra
Hornhautdystrophien	Fuchs-Endotheldystrophie Granuläre Hornhautdystrophie Gittrige Hornhautdystrophie
Nebenwirkung von topischen Medikamenten	(Missbrauch von) Lokalanästhetika
	Benzalkoniumchlorid
	NSAIDs
	Trifluridin
	ß-Blocker
Postoperativ nach Ophthalmochirurgie	Perforierende Keratoplastik Posteriore lamelläre Keratoplastik (DMEK)
	Photorefraktive Keratektomie (PRK)
	Laser-epitheliale Keratomileusis (LASIK)
	Extensive retinale Laser- oder Kryokoagulation (v. a. bei 3 + 9 Uhr)
	Kataraktextraktion
Trauma	Chemische Verätzungen Pfefferspray

Iatrogene Schädigungen durch ophthalmochirurgische Eingriffe treten unvermeidlich bei allen Formen der Keratoplastik und bei refraktiven Eingriffen auf, bei denen die kornealen Nervenfasern durchtrennt werden. Topische Medikamente sind ebenfalls als iatrogener Schädigungsweg zu berücksichtigen. Missbrauch von Lokalanästhetika kann zu einer schnell fortschreitenden NK führen. Einen unmittelbar negativen Effekt auf die Homöostase der Augenoberfläche weisen Konservierungsmittel auf: Vor allem Benzalkoniumchlorid hat konzentrationsabhängig sowohl proinflammatorische als auch unmittelbar neurotoxische Effekte. Weitere Agenzien und die Bedeutung anderer Ätiologien für die NK sind in Tab. 1 aufgeführt.

Wichtig ist, auch bei Kindern an die Möglichkeit einer NK zu denken, die entweder angeboren (s.o.) oder erworben (s. Abb. 1) sein kann (Dietrich et al. 2010).

Klinik

Lider und Adnexe

Lidstellung und Lidschluss sowie Blinkfrequenz sind wichtig für Diagnose und Progression der NK (Norn 1974). Eine einseitige NK reduziert in der Regel nicht die Lidschlagfrequenz. Eine Ptosis kann auf eine Beteiligung des 3. Hirnnerven hinweisen. Lidfehlstellungen wie Ektropium oder ein Entropium, das oft von einer Trichiasis begleitet wird, sowie Lagophthalmus sind wichtige Nebenbefunde.

Konjunktiva

Nur selten liegen bei NK-Patienten Zeichen einer Konjunktivitis vor. Eine subkonjunktivale Fibrose sollte die Aufmerksamkeit auf chronische Autoimmunerkrankungen (okuläres Pemphigoid, atopische Keratokonjunktivitis) lenken und entsprechend abgeklärt werden. Ausgeprägte Entzündungsreaktionen und Sekret können auf mikrobielle Ätiologie hinweisen.

Kornea

Alterationen der Kornea mit verminderter oder fehlender Hornhautsensibilität sind Leitbefunde der NK. Sie wird gemäß der Mackie-Klassifikation in drei Stadien eingeteilt werden. Diese basiert auf dem Schweregrad der Hornhautschädigung, die von Stadium 1 zu Stadium 3 ansteigt (Tab. 2).

Tab. 2

Klinische Stadien der neurotrophen Keratopathie nach Mackie und ihre Behandlung. (Tabelle modifiziert nach Mergler et al. 2019)

Stadium	Klinische Befunde	Maßnahmen
I	Sicca-Symptomatik und -Befunde Vitalfärbung + (Bengal-Rosa, Fluoreszein) Stippung des kornealen Epithels (Keratopathia punctata superficialis) Reduzierte Tränenfilmaufrisszeit Hornhautepithel-Hyperplasie „Gaule-Flecken“ (Fleckförmige Epitheleintrocknungen) Oberflächliche Neovaskularisation	Absetzen aller topischen Medikamente Grunderkrankungen berücksichtigen Konservierungsmittelfreier Tränenersatz Epitheltoxische topische Therapie absetzen Behandlung okulärer Begleiterkrankungen Lidrandpflege Ggf. Punctum-Plugs Ggf. antientzündliche Therapie des trockenen Auges Korrektur von Lidfehlstellungen
II	Persistierender Hornhautepitheldefekt (glatte/gerollte Ränder) Descemetfalten Hornhautstromaödem Hypopyon (selten)	Basistherapie unter I beibehalten Therapeutische Kontaktlinsen (ggf. Sklerallinsen) Chirurgische Tarsorrhaphie Botulinum-Injektion (Ptosis-Induktion) Amnionmembran-Transplantation Serum AT (autolog/allogen) Cenegermin (NGF-AT) Infektionsprävention (topisches Fluorchinolon) Tetrazykline zur Hemmung der Matrixmetalloproteinasen bei Einschmelzung
III	Hornhautulkus Hornhautperforation Einschmelzen des Hornhautstromas	Basistherapie unter II beibehalten Tarsorrhaphie Cyanacrylatkleber + Kontaktlinse Bindehautdeckung Keratoplastik

Stadium 1 ist gekennzeichnet durch Hornhautepithelveränderungen mit irregulärem Hornhautepithel. Oft liegt eine Keratopathia punctata superficialis und ggf. ein Hornhautödem vor.
Stadium 2 ist durch wiederkehrende und/oder persistierende Epitheldefekte ovaler oder kreisförmiger Ausprägung mit elevierten Rändern als Zeichen der Epithelregenerationsstörung gekennzeichnet. Das Hornhautstroma ist noch intakt, ggf. können Descemetfalten und Stromaödem vorliegen.
Stadium 3 ist durch ein Hornhautulkus mit Stromabeteiligung charakterisiert. Durch Einschmelzen des Stromas und Fortschreiten der Ulzeration kann es bis zur Hornhautperforation kommen.

Vorderkammer

Intraokular können Hornhautendothelpräzipitate und ggf. eine Irissektor-Atrophie oder Synechien auf eine vorangegangene herpetische Infektion mit intraokularer Beteiligung hinweisen. Ebenfalls können Neovaskularisation und Narbenbildung als Indizien für diese Ätiologie sprechen. In seltenen Fällen kann bei persistierendem Epitheldefekt ein Hypopyon vorliegen.

Fundus

Bei der Fundus-Untersuchung sollte insbesondere auf chorioretinale Narben geachtet werden, die z. B. Folge netzhautchirurgischer Eingriffe oder Laserbehandlungen sein können. Insbesondere ausgedehnte Vernarbungen in der 3- und 9-Uhr-Position können einen Hinweis für eine mögliche Schädigung der Innervation geben. Im Falle einer stattgehabten retinalen Beteiligung (Retinanekrose) bei Herpes Zoster ophthalmicus können residuelle chorioretinale Narben vorliegen. Retinale Gefäßverschlüsse können ebenfalls im Rahmen des Herpes zoster aufgetreten sein.

Diagnostik

Anamnese

Patienten mit NK klagen selten über Symptome, was unmittelbar auf die verminderte Hornhautsensibilität zurückgeführt werden kann. Gelegentlich werden Rötung und Visusminderung beklagt, die durch einen persistierenden Epitheldefekt, ein Hornhautödem oder eine Ulzeration bedingt sein können. Wichtige Hinweise können aus der Anamnese gewonnen werden, bei der speziell nach Herpes-Infektionen, Hornhaut-Traumata, vorangegangenen ophthalmochirurgischen Eingriffen inkl. Laserbehandlungen, langfristiger Anwendung topischer Medikamente sowie neurochirurgischen Eingriffen oder Systemerkrankungen (u. a. Diabetes mellitus, neurologische Erkrankungen) gefragt werden sollte (s. Tab. 1).

Neurologische Untersuchung

Es sollte eine orientierende klinische Untersuchung vor allem bezüglich eines Schadens im N. trigeminus erfolgen. Zusätzliche Störungen im 3. und 6. Hirnnerven können auf eine Schädigung im Sinus cavernosus oder auf ein intrakranielles Aneurysma hinweisen. Ein assoziierter afferenter Pupillendefekt sollte im Hinblick auf eine intrakonale Orbitaläsion abgeklärt werden. Schädigungen des 7. und 8. Hirnnerven können nach Intervention bei Akustikusneurinom oder nach neurochirurgischen Eingriffen eintreten. Insbesondere ein Defizit des 7. Hirnnerven mit Lagophthalmus und Expositionskeratopathie kann – v. a. bei fehlendem Bell-Phänomen – den klinischen Verlauf deutlich verschlechtern. Bei auffälligen Befunden sollte eine neurologische Abklärung ggf. auch inklusive Bildgebung (MRT) erfolgen.

Prüfung der Hornhautsensibilität

Die Beurteilung der Hornhautsensibilität ist essenziell, um die Diagnose der NK zu stellen. Eine qualitative Beurteilung sollte zentral und in allen 4 Quadranten der Hornhaut erfolgen. Die einfach durchzuführende Prüfung mit ausgezogenem Watteträger hat sich in der täglichen Praxis bewährt. Die Reaktion auf die Berührung kann in normal, reduziert und fehlend eingestuft werden und wird mit dem Partnerauge verglichen.

Eine semiquantitative Beurteilung der Hornhautsensibilität kann mit dem Cochet-Bonnet-Ästhesiometer (Luneau) vorgenommen werden. Durch ein in seiner Länge veränderbares Nylonfilament kann der Auflagedruck verändert werden und die Hornhautsensibilität graduiert erfasst werden. Die Filamentlänge, die vom Patienten wahrgenommen und mit Lidschlag beantwortet wird, wird notiert (Norn 1974). Das Belmonte-non-Contact-Ästhesiometer basiert auf einer Hornhautstimulation durch Luftstöße verschiedener Temperatur, unterschiedlichen Drucks und variabler CO₂-Konzentrationen von 10–80 %. Damit werden alle drei Typen der Neurorezeptoren an der Hornhautoberfläche erfasst und neben der mechanischen Berührung auch thermische und chemische Reize geprüft (Belmonte et al. 1999).

Die Anwendung hypertoner Kochsalzlösung als Augentropfen wurde ebenfalls zur Hornhautsensibilitätsprüfung vorgeschlagen und wies eine bessere Sensibilität gegenüber der einfachen Prüfung mit Wattebausch auf, hat sich allerdings in der klinischen Praxis nicht durchgesetzt (Mandahl 1993).

Ophthalmologische Untersuchung

Eine vollständige ophthalmologische Untersuchung inkl. Visus- und Tensio-Bestimmung, Spaltlampenmikroskopie und Fundus-Untersuchung in Mydriasis ist essenziell. Die Anwendung von Vitalfarbstoffen wie Fluoreszein erleichtert das Erkennen von Epithelveränderungen und -defekten. Zusätzliche Diagnostik wie Schirmer-Test und Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit (Break-up-Time) und ggf. Osmolaritätsmessung des Tränenfilms ist sinnvoll.

In-vivo konfokale Mikroskopie

Die in-vivo konfokale Mikroskopie erlaubt es, die Korneastrukturen auf zellulärer Ebene darzustellen, einschließlich der stromalen und suprabasalen Nerven. Zur Beurteilung können Nervenfaserdichte und -länge, Tortuositas und Dicke herangezogen werden. Diabetiker weisen bei der in-vivo konfokalen Mikroskopie eine verminderte subbasale Nervenfaserdichte und erhöhte Tortuositas auf, die signifikant mit dem Schweregrad der peripheren Neuropathie korreliert (Cruzat et al. 2017). Bei NK durch Herpes-Zoster-Keratitis konnte ebenfalls eine signifikant verminderte Innervationsdichte der subbasalen Nervenfasern mit dem Schweregrad der Sensibilitätsminderung korreliert werden. Eingeschränkte Aussagekraft besitzt die Methode allerdings bei präganglionärer NK, die bei reduzierter Hornhautsensibilität keine morphologischen Veränderungen in der In-vivo-Mikroskopie aufweist. Zudem kann durch Hornhautinfiltration, Stromaödem und Fibrosierung die Untersuchung erschwert werden.

Differenzialdiagnostik

Bei schmerzlosen Hornhautepitheldefekten und solchen, die innerhalb von 14 Tagen nicht heilen, sollte immer die Hornhautsensibilität geprüft werden, damit ggf. die Diagnose einer NK gestellt werden kann. Als Differenzialdiagnosen kommen zahlreiche chronische Oberflächenprobleme in Betracht wie Keratokonjunktivitis sicca, okuläre Graft-versus-Host-Erkrankung, trockenes Auge, Expositionskeratopathie, kontaktlinsenassoziierte Veränderungen. Es sind darüber hinaus infektiöse und autoimmune Erkrankungen zu berücksichtigen, daher sind mikrobiologische Abstriche (insbesondere auf Herpes-simplex-Virus) und ggf. eine immunologische Abklärung sinnvoll.

Therapie

Konservative Therapie

Ein systematisches Review sowie eine Metaanalyse zur Effektivität der Therapien der NK sind 2022 publiziert worden (Roumeau et al. 2022). Neue Therapieansätze werden von NaPier und Kollegen in einem Review dargestellt (NaPier et al. 2022).

Bei der Behandlung der NK sind einerseits die auslösenden pathogenetischen Faktoren zu beachten und abzustellen, z. B. sollten alle topischen Medikamente mit potenziell schädigender Wirkung auf die Augenoberfläche abgesetzt werden. Darüber hinaus ist die begleitende entzündliche Reaktion zu berücksichtigen. Bei NK nach Virus-Keratitis kann eine antivirale Therapie indiziert sein. Prinzipiell richtet sich die Therapie nach dem Stadium der NK.

Essenziell ist die intensive Oberflächenpflege mit konservierungsmittelfreien Tränenersatzmitteln wie Augentropfen, -gelen und -salben, hierbei können hyaluronsäure- und dexpanthenolhaltige Präparate besonders hilfreich sein. Augentropfen mit Konservierungsstoffen wie Benzalkoniumchlorid haben eine unmittelbar toxische Wirkung und sind unbedingt zu vermeiden. Eine therapeutische Verbandskontaktlinse kann die Augenoberfläche vor dem Scherstress der Lider schützen. Die prophylaktische Therapie mit unkonservierten antibiotischen Augentropfen ist begleitend sinnvoll, um Infektionen zu vermeiden. Bei schwierigem Verlauf ist die Anpassung von Sklerallinsen sinnvoll, welche neben dem mechanischen Schutz den Vorteil eines präkornealen Tränenfilmreservoirs haben und so die Epithelregeneration fördern können.

Die oft begleitende entzündliche Reaktion sollte berücksichtigt werden, jedoch muss eine eventuell notwendige antiinflammatorische Begleittherapie engmaschig überwacht werden. Aufgrund der kollagenolytischen Wirkung von Steroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika können diese eine korneale Einschmelzung beschleunigen. Der Gebrauch von nichtsteroidalen Antiphlogistika sollte in der Regel bei NK vermieden werden. Gegebenenfalls können andere Wirkstoffe, z. B. Calcineurininhibitoren (z. B. Ciclosporin-A-haltige AT) zum Einsatz kommen, welche zugleich die Benetzungsstörung verbessern können.

Im Stadium 2 und 3 hat sich bei persistierendem Epitheldefekt die lokale Anwendung von autologem Serum als Augentropfen bewährt (Matsumoto et al. 2004; Dua et al. 2018). Bei fehlender Spendetauglichkeit können als Alternative allogene Serum-Augentropfen erwogen werden, diese sind jedoch nur eingeschränkt verfügbar. Da Serum-Augentropfen unter anderem neurotrophe Wachstumsfaktoren enthalten, können sie als kausaler Behandlungsansatz angesehen werden. Sie fördern nicht nur die Proliferation, Migration und Differenzierung des Hornhautepithels, sondern können auch morphologische und funktionelle Veränderungen der kornealen Nerven hervorrufen.

Alternative topische Therapien sind Augentropfen aus Nabelschnurblut („umbilical cord blood“) oder Plasma-Rich-in-Growth-Factors (PRGF), welche sich in der Behandlung der NK als vorteilhaft gezeigt haben, jedoch nur sehr eingeschränkt verfügbar sind (Yoon et al. 2007; López-Plandolit et al. 2010).

Sogenannte ReGeneraTing Agents (z. B. Cacicol®, Théa) stellen eine Behandlungsoption für nicht heilende Defekte dar (Cochener et al. 2019), sind jedoch aktuell nicht verfügbar. Der Einsatz von systemischen Tetrazyklinen sollte bei Ulzera aufgrund ihres hemmenden Effektes auf die Matrix-Metalloproteinasen im Hornhautstroma erwogen werden.

Insulin als Augentropfen hergestellt zeigte ebenfalls einen positiven Effekt auf die korneale Wundheilung bei NK (Wang et al. 2017), andere medikamentöse Ansätze sind die topische Applikation von Insulin-like Growth Factor, Substanz P (Yanai et al. 2015) oder Thymosin ß4 (Dunn et al. 2010).

Eine gezielte und pathophysiologisch ausgerichtete Behandlungsmöglichkeit bietet die Applikation von rekombinantem, gentechnologisch hergestelltem Nervenwachstumsfaktor (NGF). Als Cenegermin (Oxervate®, Dompé) ist dieser Wirkstoff zur Therapie der NK seit 2017 zugelassen worden. Randomisierte kontrollierte (Zulassungs-)Studien konnten einen signifikanten positiven Effekt auf die Re-Epithelialisierung bei Stadien 2 und 3 der NK belegen (Bonini et al. 2018). Aktuell ist das Medikament in Europa nicht mehr auf dem Markt.

Chirurgische Therapie

Die Amnionmembran-Transplantation hat sich als effektives Verfahren zur Behandlung persistierender Epitheldefekte und stromaler Ulzerationen bewährt (Walkden 2020). Je nach Defekttiefe können unterschiedliche Techniken angewendet werden (Onlay/Patch bei oberflächlichen Defekten, Inlay + Onlay bei tiefen Ulzera). Die biologischen Effekte der Amnionmembran sind zusätzlich als antiinflammatorische und antiangiogene Therapie für viele Indikationen bei NK hilfreich.

Die Tarsorrhaphie stellt eine Behandlungsoption bei persistierendem Epitheldefekt dar, die isoliert oder in Kombination mit einer Amnionmembran-Transplantation durchgeführt werden kann. Alternativ kann eine Botulinumtoxin-Injektion in den Musculus levator palpebrae zur Ptosis-Induktion erfolgen.

Tritt eine Hornhautperforation ein, ist bei kleiner Größe als (überbrückende) Maßnahme Cyanacrylatkleber (und Anwendung einer Verbandskontaktlinse) empfohlen worden. Alternativ kann bei kleinen Hornhautdefekten eine Bindehautdeckung (z. B. als modifizierter Gundersen-Flap) erfolgen. Die Keratoplastik sollte nicht anders behandelbaren Notfallsituationen (Hornhautperforation) vorbehalten bleiben, da sie aufgrund der postoperativ persistierenden trophischen Problematik eine ungünstige Prognose aufweist.

Die korneale Neurotisation stellt ein experimentelles chirurgisches Therapieverfahren dar, das die korneale Innervation wiederherstellen kann. Die Erstbeschreibung erfolgte durch Terzis (Terzis et al. 2009). Die direkte Neurotisation besteht in einer limbusnahen Re-Insertation von Nerven der kontralateralen Äste des N. frontalis. Bei der indirekten Neurotisation wird der N. suralis verwendet und z. B. mit dem kontralateralen N. supratrochlearis verbunden (Weis et al. 2018). Nachteile sind das aufwendige chirurgische Vorgehen mit möglichen Komplikationen sowie die längere, mehrmonatige Dauer bis zum Erreichen eines Effektes. Die Wirksamkeit scheint nach neueren Auswertungen gut zu sein, vergleichende randomisierte Studien fehlen jedoch (Alder et al. 2019; Liu et al. 2021; Roumeau et al. 2022).

Verlauf und Prognose

Die Prognose der NK hängt von der Ätiologie und dem Schweregrad des Trigeminus-Schadens und dem Vorliegen der damit verbundenen Augenoberflächenerkrankung ab. Es wird davon ausgegangen, dass die Wahrscheinlichkeit einer NK umso höher ist, je ausgeprägter die Hornhautsensibilitätsstörung ist. Alle derzeitigen Therapieansätze zielen darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern und einen Epithelschluss zu erreichen. Eine Verschlechterung der Sehschärfe kann oft nicht vermieden werden; in schweren Fällen kann es zum Verlust der Sehfähigkeit und des Auges kommen. Die Verwendung von topischen Nervenwachstumsfaktorderivaten und andere neue pharmakologische und chirurgische Therapien sind vielversprechende Ansätze.

Zusammenfassung

Die Ursachen der NK sind vielfältig. Die häufigsten Ursachen einer NK sind Infektionen durch Herpes-Viren, gefolgt von iatrogenen Schädigungen durch neuro- und ophthalmochirurgische Eingriffe.

Anamnese, klinische Untersuchung und Prüfung der Hornhautsensibilität sind Grundlage der Diagnose. Klinisch präsentiert sich die NK als Benetzungs- und Heilungsstörung: Sie verläuft in Stadien von Epithelalterationen über persistierende Hornhautepitheldefekte bis hin zur Ulzeration und Perforation der Hornhaut. Ziele der konservativen und chirurgischen Therapie sind der Epithelschluss und ein Vermeiden der Progression (Abb. 2, 3 und 4).

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