Erworbener Nystagmus und sakkadische Intrusionen

Die Bezeichnung Nystagmus kommt aus dem Griechischen: „nystázein“, was nicken, schlafen, im Sinne von „in den Schlaf nicken“ bedeutet. Deskriptiv versteht man unter einem Nystagmus periodische, meist unwillkürliche Augenbewegungen. Diese bestehen in der Regel aus einer langsamen Augendrift und einer schnellen kompensatorischen Rückstellbewegung (Refixationssakkade); eine Ausnahme ist der Fixationspendelnystagmus. Die Richtung des Nystagmus wird nach dieser schnellen Phase angegeben, da sich diese klinisch besser erkennen lässt.

Es gibt drei Kategorien eines Nystagmus: Physiologischer, pathologischer und experimentell induzierter Nystagmus. Ein physiologischer Nystagmus ist ein Phänomen bei vestibulärer oder optokinetischer Stimulation: vestibulo-okulärer und optokinetischer Nystagmus. Ein pathologischer Nystagmus entsteht durch eine Störung des peripheren oder zentralen vestibulären oder okulomotorischen Systems und geht einher mit den Leitsymptomen Verschwommensehen, laufende oder hüpfende Bilder (Oszillopsien), reduzierter Visus, Doppelbilder, Schwankschwindel, akuter Drehschwindel und/oder Gangunsicherheit (Übersicht in (Strupp et al. 2022)). Schließlich kann ein Nystagmus auch durch kalorische, galvanische oder magnetische Stimulation ausgelöst werden, u. a. zur Untersuchung der vestibulären Funktion.

Es lassen sich im Wesentlichen zwei Kategorien eines pathologischen Nystagmus unterscheiden:

Ein pathologischer Nystagmus findet sich bei vielen peripheren und zentralen vestibulären, aber auch zerebellären Funktionsstörungen sowie bei Intoxikationen (Medikamente, Alkohol). Der Nystagmus ist häufig ein spezifisches klinisches Zeichen, das auch eine genaue topografisch anatomische Diagnose, z. B. innerhalb des Hirnstamms oder Kleinhirns ermöglicht.

In einer aktuellen Publikation des „International Classification Committee of Vestibular Disorders“ der Bárány-Society sind die Charakteristika der verschiedenen Nystagmusformen genau beschrieben, die die Einordnung für den Kliniker vereinfachen (Eggers et al. 2019). Englisch- und deutschsprachige Übersichten finden sich in Leigh und Zee 2015; Strupp et al. 2011a, b, 2014a, 2021.

Sie schauen in die Augen des Patienten und sehen einen Nystagmus. Was ist zu tun? Es gilt, genau hinzuschauen und zu beschreiben! Zur klinischen Untersuchung benötigen Sie eigentlich nur Ihre Augen, eine Frenzel- oder M-Brille (Strupp et al. 2014b) (Abb. 1), welche die visuelle Fixation unterdrückt zur Differenzierung zwischen einem peripheren und zentralen Spontannystagmus (s. u.) (Übersichten in Halmagyi et al. 2020; Strupp 2018) sowie eine Untersuchungsliege zur Durchführung der Lagerungsmanöver. Die diagnostische Einordnung eines pathologischen Nystagmus beruht primär auf dessen Beschreibung, d. h. Form, Richtung sowie auslösenden oder modulierenden Faktoren:

Die Untersuchung auf einen Nystagmus sollte in fünf Schritten erfolgen:

In Tab. 2 ist die relative Häufigkeit der häufigsten zentralen Nystagmusformen zusammengefasst, die hier im Folgenden nacheinander dargestellt werden. Dabei werden jeweils deren klinische Charakteristika, Leitsymptome, pathologische Anatomie (Abb. 3), Pathophysiologie sowie Therapie beschrieben.

Die häufigsten Formen eines zentralen Spontannystagmus sind: DBN, UBN, Kap. „Okuläre und frühkindliche Nystagmusformen“, seltener sind Fixationspendelnystagmus, rein torsioneller Nystagmus und periodisch alternierender sowie Seesaw-Nystagmus und Nystagmus-ähnliche Formen. Diese lassen sich alle klinisch gut diagnostizieren. Für viele Formen gibt es eine Pharmakotherapie.

Der DBN, die häufigste Form eines erworbenen zentral bedingten und persistierenden Spontannystagmus, der oft mit anderen zerebellären Okulomotorikstörungen einhergeht. Leitsymptome sind – außer bei einem akuten Beginn durch einen Schlaganfall – meist persistierender Schwankschwindel und Gangunsicherheit in mehr als 80 % der Fälle, i. S. eines zerebellären Schwindels (Feil et al. 2019) sowie Oszillopsien (oft nur im Seit- und/oder Abblick), aber in nur 40 % (Wagner et al. 2008) mit reduzierter Sehschärfe. Auf Nachfragen geben viele Patienten auch Doppelbilder in die Ferne an, die sich häufig aufgrund einer sich im Erwachsenenalter manifestierenden Esophorie oder Esotropie auch bei anderen zerebellären Störungen finden (Hufner et al. 2015).

Typisch für den zerebellären DBN ist eine Zunahme der Driftgeschwindigkeit und damit der Nystagmus-Intensität bei horizontal exzentrischer Blickposition. Bei zusätzlichem horizontalen Blickrichtungsnystagmus wird die Nystagmusrichtung bei lateralen Blickpositionen diagonal, d. h. abwärtshorizontal-seitwärts. Der DBN gehorcht häufig dem Alexanderschen Gesetz, d. h. das Aufwärtsgleiten des Auges und damit die Nystagmus-Intensität nimmt mit dem Abwärtsblick zu. In einer Minderheit der Patienten nimmt der DBN aber bei Blick nach oben leicht zu. Sie können ihre Ursache dann im pontomedullären Hirnstamm haben.

Der DBN ist in der Regel auf eine Beeinträchtigung des zerebellären Flocculus zurückzuführen (Zee et al. 1974; Kalla et al. 2006), oft assoziiert mit anderen Okulomotorikstörungen, wie sakkadierter Blickfolge (Übersicht in (Leigh und Zee 2015)); dann handelt es sich um ein Downbeat-Nystagmussyndrom.

Ursachen eines DBN können struktureller oder funktioneller Natur sein, wie degenerative Kleinhirnerkrankungen, genetische Erkrankungen (spinozerebelläre Ataxien, Episodische Ataxien, zerebelläre Ataxia, Neuropathie, vestibuläres Areflexie-Syndrom), zerebelläre Ischämien, Medikamente, z. B. Antiepileptika oder – seltener als angenommen – Arnold-Chiari-Malformation sowie in Einzelfällen beidseitige paramediane Läsionen in der Medulla oblongata (Wagner et al. 2009); eine wesentliche Rolle spielen auch Mutationen im sog. FGF14 Gen.

Durch Störung im Bereich des Flocculus kann es zu einer verminderten Freisetzung von GABA und Disinhibition vestibulärer Kerngebiete kommen. Auf der Basis dieses Pathomechanismus wurden die Effekte von Aminopyridin untersucht (Strupp et al. 2003; Kalla et al. 2007). Die mittlere maximale Geschwindigkeit des DBN reduzierte sich bei 10 der 17 Patienten um mehr als 50 % (Strupp et al. 2003). Die Therapie wurde gut toleriert. Der stärkste Effekt zeigte sich bei Patienten mit zerebellärer Atrophie (Kalla et al. 2007). Inzwischen sind die Ergebnisse von verschieden Arbeitsgruppen (Helmchen et al. 2004; Sprenger et al. 2005; Bense et al. 2006) und eine kontrollierte Studie (Claassen et al. 2013) bestätigt worden. Aktuelle Therapieempfehlung beim DBN: 4-Aminopyridin (Fampridin) in einer Dosierung von 2 × 10 mg pro Tag (individueller Heilversuch über vier Wochen); vor und 1 h nach der ersten Einnahme EKG-Kontrolle notwendig (QTc-Zeit darf nicht verlängert sein). Als Wirkmechanismus wird eine Erhöhung der Ruheaktivität und Erregbarkeit der Purkinje-Zellen angenommen, was durch In-vitro-Experimente bestätigt wurde (Etzion und Grossman 2001). Dadurch soll über eine erhöhte Freisetzung von GABA der inhibitorische Einfluss von Purkinje-Zellen auf vestibuläre und zerebelläre Kerngebiete verstärkt werden. Sollte Fampridin nicht oder nicht ausreichend wirksam sein, kann eine Kombination mit Acetyl-DL-Leucin (5 g/d) versucht werden (individueller Heilversuch).

Bei Nichtansprechen ist Chlorzoxazon, ein unspezifischer Aktivator bestimmter Kalzium-aktivierter Kaliumkanäle, eine Alternative. Diese Substanz wird in den USA „over the counter“ zur Behandlung von Muskelkrämpfen eingesetzt. In Tiermodellen der Episodischen Ataxie Typ 2 (sog. „Tottering mouse“) war ein positiver Effekt auf die Attackenfrequenz gefunden worden. Auf der Basis dieser Daten wurde die Substanz bei Patienten mit zerebellärem DBN untersucht. Chlorzoxazon (3 × 250 mg für eine Woche, dann 3 × 500 mg pro Tag) führen zu einer signifikanten Abnahme der Intensität und Verbesserung der Standregulation (Feil et al. 2013). Dieses Medikament ist eine Alternative zum 4-Aminopyridin vor allem, wenn bei Patienten Herzrhythmusstörungen vorliegen.

Der UBN ist selten u. a., weil er – im Gegensatz zum DBN – meist nur vorübergehend auftritt. Die Oszillopsien sind beim UBN wegen der meist größeren Amplitude sehr störend und beeinträchtigen den Visus (Übersicht in Leigh und Zee 2015). Er kann im Verlauf oder auch Kopfpositions-(Lage-) abhängig in einen DBN übergehen, so z. B. bei der Wernicke-Enzephalopathie. Typische Entstehungsorte sind dorsale mittelliniennahe Läsionen (Infarkte, Blutungen, Demyelinisierung) in der Medulla oblongata oder im Mittelhirn unter Beteiligung des Nucleus interstitialis Cajal, der wesentlich zur vertikalen Blickhaltefunktion beiträgt. Bei mesenzephalen Läsionen kann der Upbeat-Nystagmus zusammen mit einer internukleären Ophthalmoplegie auftreten, wenn das mediale Längsbündel mitbetroffen ist.

Ätiologisch stehen bilaterale Läsionen bei MS, Hirnstammischämie oder -tumor, Wernicke-Enzephalopathie, Kleinhirndegeneration und Intoxikationen im Vordergrund (Übersicht in (Brandt et al. 2003)).

Sollte er länger als 2 Wochen anhalten und störend empfunden werden (vertikale Oszillopsien), ist ein Therapieversuch mit retardiertem 4-Aminopyridin (Fampridin, 2 × 10 mg/d) (Glasauer et al. 2005), das die visuelle Fixationssuppression des Nystagmus verbessert) oder Memantin (1–4 × 10 mg/die) ratsam, eventuell, bei ausbleibender Besserung, in Kombination mit Acetyl-DL-Leucin (5 g/d).

Der FPN ist durch wellenförmige Augenbewegungen ohne rasche und langsam Phase gekennzeichnet (Abb. 2); der FPN kann horizontal, vertikal, torsionell oder als Summenvektor der verschiedenen Komponenten schlagen (Leigh und Zee 2015). Leitsymptom sind häufig ausgeprägte und sehr störende Oszillopsien mit reduziertem Visus. Der FPN findet sich bei ZNS-Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) oder kann Teil des sog. okulopalatalen Myoclonus oder Tremor-Syndroms (s. u.) sein.

Fixationspendelynstagmus bei MS. Dieser hat typischerweise eine Frequenz von 3–5 Hz und schlägt regelmäßig. Ursache sind meist Läsionen des paramedianen Trakts, was zu einer Instabilität des neuronalen Integrators für die Blickstabilität führt. Die Behandlung ist oft schwierig. Therapieversuche können mit Memantin (bis 4 × 10 mg/d, nicht-kompetitiver N-methyl-D-aspartate Rezeptorantagonist) oder Gabapentin (600–2400 mg/d, blockiert die alpha-2-delta-Untereinheit von Kalziumkanälen) erfolgen (Übersicht in Strupp et al. 2011a). Wir haben gute Erfahrungen mit der Kombination von Memantin mit Acetyl-DL-Leucin (5 g/d) gemacht (Kremmyda et al. 2023).

Fixationspendelnystagmus bei okulopalatalen Myoclonus oder Tremor-Syndrom. Der FPN, der bei diesem Syndrom mit rhythmischen Kontraktionen im Rachenraum einhergeht, ist – anders als bei der MS – irregulär mit einer Frequenz zwischen 2–4 Hz. Im MRT findet sich oft eine Pseudohypertrophie der unteren Olive (die nicht als Tumor fehlgedeutet werden sollte); diese ist Folge einer Läsion im „Guillain-Mollaret-Dreieck“, meist durch eine Blutung im Hirnstamm. Hier verlaufen die Verbindungen zwischen der unteren Olive und tiefen zerebellären Kernen, deren Störung nach Wochen bis Monaten u. a. zu einer pathologischen Entladung von Neuronen der unteren Olive führt (Shaikh et al. 2010). Auch hier ist die Behandlung oft schwierig und die gleiche, wie bei MS-assoziiertem FPN (siehe oben).

Ein rein torsioneller Spontannystagmus bei Patienten mit akutem Schwindel ist häufig mit einer vertikalen Deviation beider Augen (Skew Deviation), assoziiert, wobei die oberen Pole der Augen in Richtung des höher liegenden Auges schlagen (Übersicht in Leigh und Zee 2015). Zusätzlich sind die Augen statisch zyklorotiert mit den oberen Polen der Augen in Richtung des tiefer liegenden Auges, was allerdings nur fundusfotografisch sichtbar gemacht werden kann. Oft beobachtet man auch eine Kopfneigung in Richtung des tiefer liegenden Auges. Die Trias vertikale Schielstellung, torsioneller Spontannystagmus zum höher liegenden Auge, und Kopfneigung in Richtung des tieferliegenden Auges wird Ocular Tilt Reaction genannt und ist in der Regel auf eine Hirnstammläsion zurückzuführen, z. B. im Mittelhirn (Nucleus interstitialis Cajal) oder in der dorsolateralen Medulla oblongata.

Dieser meist horizontale Spontannystagmus ändert alle 90–120 Sekunden seine Richtung (Übersicht in Leigh und Zee 2015). Typischerweise wird der PAN schwächer, bevor er seine Richtung ändert. Der PAN wird auf einen Verlust bzw. eine Asymmetrie der zerebellären Hemmung des Geschwindigkeitsspeichers („velocity storage“) im unteren Hirnstamm zurückgeführt. Die Therapie der Wahl beim erworbenen PAN ist Baclofen (15–30 mg/d). Die zusätzliche Gabe von Memantin kann den Effekt von Baclofen verstärken.

Dieser Spontannystagmus, bei dem sich die beiden Augen vertikal entgegengesetzt bewegen, kann pendelförmig oder gerichtet sein. Während sich das eine Auge (bei gleichzeitiger Intorsion) nach oben bewegt, bewegt sich das andere Auge bei gleichzeitiger Extorsion nach unten. Die zweite Hälfte des Zyklus besteht aus dem gleichen Bewegungsmuster, aber in umgekehrter Richtung.

Der pendelförmiger Seesaw-Nystagmus ist meist Folge einer Läsion der sich kreuzenden Fasern im Chiasma opticum. Ein gerichteter Seesaw-Nystagmus, der auch Hemi-Seesaw-Nystagmus genannt wird, kommt bei einseitigen oder bilateralen, aber asymmetrischen Läsionen im mesenzephalen Tegmentum (kaudal des Nucleus interstitialis Cajal) vor. Beim pendelförmigen Seesaw-Nystagmus kann eine Therapie mit Clonazepam, beim Hemi-Seesaw-Nystagmus mit Memantin oder Gabapentin versucht werden.

Wichtig für die klinische Praxis: Die Behandlung des FPN, infantilen Nystagmus, PAN, Seesaw-Nystagmus ist oft schwierig und kann aufgrund eigener Beobachtungen manchmal auch durch die Kombination von zwei oder drei Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen verbessert werden.