Fettstoffwechselstörungen: Hypercholesterinämie

Die Regulation des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels ist komplex. Es werden klassischerweise 3 Transportwege unterschieden.

Man unterscheidet angeborene Formen der Hypercholesterinämie und erworbene, „sekundäre“ Formen, die klinisch häufig mit einer genetischen Prädiposition zusammenkommen. Bei den genetischen Ätiologien sind monogene und polygene Formen zu unterscheiden.

Die familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie (FKHL) stellt mit einer Prävalenzrate von 1:100 die häufigste Form der primären HLP dar. Die FKHL ist durch Erhöhung von LDL-C und häufig auch der Triglyzeride gekennzeichnet. Der Erbgang ist polygen, d. h. durch zahlreiche kombinierte genetische Veränderungen bedingt. Mechanistisch wird u. a. eine Überproduktion und Abbaustörung von VLDL bei hoher ApoB100-Synthese beobachtet. FKHL ist mit einem hohen Atheroskleroserisiko assoziiert, etwa 10 % der Patienten mit Myokardinfarkt weisen eine FKHL auf.

Die FH wird autosomal-dominant vererbt und i. d. R. monogen. Mit einer Prävalenzrate von 1:250 gehört die heterozygote HF (heFH) zu den häufigsten Stoffwechselerkrankungen. Die FH ist in ca. 90 % der Fälle auf Mutationen des LDL-Rezeptors (LDLR), seltener auf Mutationen des APOB, des PCSK9 oder des STAP1 zurückzuführen. Die FH führt zu einer ausgeprägten Erhöhung des LDL-C von Kindheit an und zu einer frühzeitigen Manifestation einer koronaren Herzkrankheit. Die FH ist unterdiagnostiziert und unterbehandelt. Klinisch wird die Diagnose einer FH bei erhöhtem LDL-Cholesterin (> 190 mg/dl, 4,9 mmol/l), positiver Familienanamnese für Hypercholesterinämie und frühzeitiger koronarer Herzerkrankung oder bei Nachweis von kutanen Manifestationen wie Xanthomen gestellt. Die Sicherung der Diagnose erfolgt über eine genetische Diagnostik, welche eine Familienuntersuchung ermöglicht. Eine frühzeitige Diagnose und konsequente Therapie können bei heterozygoten Patienten das kardiovaskuläre Risiko auf das Niveau der Allgemeinbevölkerung senken.

Statine oder Cholesterinsynthesehemmer (CSE-Hemmer) hemmen kompetitiv das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, die HMG-Co-A-Reduktase. Dies führt zu einem verminderten LDL-Cholesteringehalt und damit kompensatorisch zu einer Hochregulation der LDL-Rezeptoren in den Leberzellen. Hierdurch steigt die Aufnahme der pathologischen Apo-B-haltigen Lipoproteine, insbesondere des LDL-Cholesterins, aus dem Plasma in die Leber. Die LDL-Senkung mit Statinen verbessert die Endothelfunktion und hemmt die Atherosklerose. Zahlreiche randomisierte Studien belegen die Reduktion von Herzinfarkten, Schlaganfällen und Sterblichkeit durch Statine in der Primär- und der Sekundärprävention. Wirkung, Sicherheit und Verträglichkeit sind in Studien mit mehr als 30 Jahren Beobachtungszeit bewiesen. Sie werden daher übereinstimmend in allen Leitlinien als Mittel der ersten Wahl bei Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung und Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen empfohlen. Die neueren synthetischen Statine, Rosuvastatin (5–40 mg) und Atorvastatin (10–80 mg), sind bezüglich Cholesterinsenkung, Halbwertszeit und Medikamenteninteraktion den älteren fungalen Wirkstoffen, wie z. B. Simvastatin, überlegen. Hochpotente Statine können eine LDL-C-Senkung über 50 % erreichen. Eine Verdopplung der Statindosis reduziert LDL-C um weitere 6–8 %.

Ezetimib reduziert die intestinale Sterolaufnahme über das Niemann-Pick-C1-like-1-Protein (NPC1L1) der Enterozyten. Durch Ezetimib (Fixdosis 10 mg) wird die Aufnahme von Cholesterin durchschnittlich um ca. 20 % reduziert. Eine Hemmung der endogenen Cholesterinbiosynthese, z. B. durch Statine oder Bempedoinsäure, führt zu einer Zunahme der enteralen Cholesterinresorption. Daher ist Ezetimib ein synergistischer Kombinationspartner für Statine und für Bempedoinsäure. Eine Kombination von Statin mit Ezetimib senkt LDL-C effektiver als eine Verdoppelung der Statindosierung.

Bempedoinsäure hemmt die ATP-Citrat-Lyase (ACL), ein Enzym der endogenen Cholesterinbiosynthese, einen Schritt vor der HMG-CoA-Reduktase. Die Bempedoinsäure wirkt als „pro-drug“. Das aktivierende Enzym, die „very long-chain acyl-CoA synthetase“ (ACVL1) wird in Skelettmuskelzellen nicht exprimiert. Daher kommt Bempedoinsäure insbesondere bei Personen zum Einsatz, die keine Statine oder nur geringe Statindosierungen vertragen. Der Einsatz von Bempedoinsäure (180 mg) ist besonders sinnvoll in der Fixkombination mit Ezetimib.

Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam werden nicht resorbiert und binden Gallensäuren im Darmlumen. Sie senken LDL-C um ca. 30 %. Gastrointestinale Beschwerden und Obstipation stellen häufige Nebenwirkungen dar. Sie werden kaum noch verwendet.

Fibrate haben eine geringe Wirkung auf das LDL-C und senken Triglyzeride um ca. 20 %. Mehrere große Studien zeigen, dass Fibrate zusätzlich zu Statinen keinen Effekt auf klinische Endpunkte haben. Daher werden Fibrate nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt.

PCSK9 ist ein Regulator des LDL-Rezeptors. PCSK9 führt zur Degradation der LDL-R. Durch Hemmung oder Reduktion von PCSK9 kommt es zur vermehrten Expression von LDL-Rezeptoren in der Leber und einer Senkung des LDL-C-Plasmaspiegels. Die beiden vollhumanen PCSK9-Antikörper Evolocumab und Alirocumab werden subkutan in 2- oder 4-wöchigen Abständen appliziert. Sie hemmen extrazelluläres PCSK9. Hierdurch wird das LDL-C zusätzlich zu Statinen und anderen oralen Therapien um 50–60 % gesenkt. Randomisierte Studien belegen die Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und eine sehr gute Verträglichkeit.

Die LDL-Apherese, ein extrakorporales Filtrationsverfahren, kommt bei ausgewählten therapierefraktären Patienten z. B. mit homozygoter familiärer Hyperlipoproteinämie oder schwerer Lipoprotein-(a)-Hypercholesterinämie und klinischem Atheroskleroseprogress zum Einsatz.