Analyse von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Fluoreszeinangiographie (FAG) und Indocyaningrünangiographie (ICGA) und der Indikationsstellung vor und während der COVID-19-Pandemie an einer Universitätsaugenklinik

Die hier vorgestellte Studie ist die bisher größte Untersuchung zu UAW bei FAG und ICGA im deutschsprachigen Raum. In anderen Untersuchungen zeigten sich deutliche Unterschiede bei der Häufigkeit von UAW bei FAG. Eine Metaanalyse berichtet von einer Gesamtrate von UAW zwischen 0,83 % und 21,69 % [1]. Hierbei wurden insgesamt 78 Studien untersucht und die UAW in mild (1,24–17,65 %), moderat (0,2–6 %) und schwer (0,04–0,59 %) eingeteilt. Die in unseren Untersuchungen erhobenen Daten liegen mit 1,27 % bzw. 0,39 % für milde bzw. moderate UAW jeweils im niedrigen Bereich.

Übereinstimmend mit den bisherigen Studien zeigte sich als häufigste UAW eine Nausea [1, 12, 13]. Schwere lebensbedrohliche UAW oder Todesfälle konnten in vielen Studien ebenso wie in unserem Patientenkollektiv nicht nachgewiesen werden [12, 13]. In 2 großen Studien zeigten sich Einzelfälle von Myokardinfarkten (0,03 %) und akutem Lungenödem (0,04 %) [1, 14]. In der bislang größten Einzelstudie, in der über 221.000 Fälle untersucht wurden, zeigt sich mit 1,58 % eine sehr ähnliche Rate von UAW wie in unseren Daten [7]. Hierbei kam es in 0,05 % der FAG zu schweren UAW (das Herz-Kreislauf-System, respiratorische System oder Nervensystem betreffend). In einem Fall kam es zu einem tödlichen Verlauf nach der FAG, aus dem sich das oft beschriebene Todesrisiko von 1:222.000 bei der FAG begründet. In dieser Studie aus dem Jahr 1986 wurden im Gegensatz zu unserer Untersuchung Fluoreszeinpräparate verschiedener Hersteller verwendet: Alcon, wie auch in unserer Studie, Cooper Vision, Akorn, aber mutmaßlich auch selbst hergestellte Fluoreszeinlösungen. Hiervon wird das Fluoreszeinpräparat von Cooper Vision nicht mehr verkauft. Die Präparate von Alcon und Akorn enthalten laut Herstellerangaben die gleichen Inhaltsstoffe: Bei beiden ist der Wirkstoff Fluoreszein-Natrium, zur Regulierung des pH-Werts werden Natriumhydroxid und/oder Salzsäure verwendet, sowie Wasser ist für Injektionszwecke enthalten [10, 15]. In der Metaanalyse von Kornblau et al. konnte allerdings kein Unterschied der UAW in Bezug auf Fluoreszeinpräparat, -konzentration oder -volumen gefunden werden [1].

Auch andere patientenabhängige (Komorbidität, positive allergische Anamnese [außer für Fluoreszein], Alter, Ethnie und Geschlecht) und patientenunabhängige Faktoren (Injektionsgeschwindigkeit, Temperatur) konnten nicht als prädiktiv für allergische Reaktionen auf Fluoreszein identifiziert werden. Der einzige heute bekannte prädiktive Faktor für ein erhöhtes Risiko für eine allergische Reaktion auf Fluoreszein ist eine vorherige allergische Reaktion auf Fluoreszein [1]. Daher sollte vor jeder Wiederholung einer FAG der Patient oder die Patientin zu vorherigen allergischen Reaktionen befragt werden.

Nausea und Erbrechen sind die häufigsten UAW der FAG. Hier konnte gezeigt werden, dass es bei der prophylaktischen Gabe von Metoclopramid, Granisetron oder Antihistaminika (z. B. Dimenhydrinat) zu signifikant weniger Nausea und Erbrechen kommt [16‐18]. Falls eine Wiederholung der FAG notwendig ist, kann bei diesen Patienten auch eine prophylaktische Gabe überlegt werden. Eine Arbeit von Kwiterovich et al. zeigte, dass es bei Patienten mit bekannter Reaktion mit Nausea/Erbrechen bei der FAG zu einer Reduktion dieser Ereignisse durch eine medikamentöse Prophylaxe kommen kann (p = 0,05). Welcher Wirkstoff hierbei am geeignetsten ist, ist bislang noch nicht bekannt und sollte in zukünftigen Studien untersucht werden.

Insgesamt bestätigen unsere Daten, dass es sich bei der FAG um eine sichere Untersuchung handelt. Die meisten UAW sind mild und gut beherrschbar, nur in Einzelfällen kann es zu schweren oder lebensbedrohlichen UAW kommen.

FAG und ICGA sind wichtige Bildgebungsverfahren bei der Diagnose zahlreicher vaskulärer Erkrankungen der Netzhaut (z. B. retinale Ischämien, Mikroaneurysmata, Leckagen, vaskuläre Okklusionen) und Aderhaut (z. B. polypoidale choroidale Vaskulopathie, Aderhauthämangiome [19]) sowie bei verschiedenen Uveitisformen (Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis [20]). Zum Einsatz kommen sie auch bei der Verlaufskontrolle und Therapieüberwachung [20, 21]. Beispielsweise werden Uveitispatienten und -patientinnen unter Steroidtherapie anhand der Befunde der FAG/ICGA regelmäßig auf entzündliche Aktivitätszeichen untersucht und bei Bedarf auf additive Biologika oder Immunsuppressiva umgestellt [22]. In den letzten Jahren haben verschiedene Entwicklungen stattgefunden, um bei der Bildgebung mit FAG und ICGA die Peripherie mit Ultraweitwinkeldarstellung besser zu visualisieren [23, 24]. Dies hat unter anderem auch dazu geführt, dass bei kindlichen vaskulären Erkrankungen der Retina, wie z. B. bei Morbus Coats und bei familiärer exsudativer Vitreoretinopathie (FEVR), eine bessere Darstellung besonders durch FAG nach oraler Fluoreszeineinnahme gelingt [25, 26]. Insgesamt bleiben FAG und ICGA weiterhin wichtige diagnostische Instrumente in der Augenheilkunde.

Venenverschlüsse sind die zweithäufigste vaskuläre Erkrankung der Retina und stellten in unserer Studie die häufigste Indikation zur FAG dar (22,9 %), gefolgt von der diabetischen Retinopathie (15,7 %). In einer Studie aus Frankreich von Le Rouic et al. wurde die Indikationsstellung von FAG und OCTA über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht, wobei sich zeigte, dass die häufigste Indikation die altersbedingte Makuladegeneration (49 %), gefolgt von diabetischer Retinopathie (16 %) und Chorioretinopathia centralis serosa (14 %) war. In dieser Studie erhielten jedoch nur 6,5 % der Patienten eine FAG [27]. Daten aus Wales Anfang der 90er-Jahren zeigen ähnliche Verteilungen wie bei Le Rouic et al., hier war ebenfalls die nAMD mit 50 % die häufigste Indikation, gefolgt von DR mit 15 % und ZVV/VAV mit 5 % [8]. Einer der Gründe für den häufigen Einsatz der FAG bei venösen Gefäßverschlüssen liegt darin begründet, dass die Netzhaut bei dieser Erkrankung dynamischen Veränderungen unterliegt (Umwandlung nichtischämischer in ischämische Zentralvenenverschlüsse bei 40 % und Umwandlung einer ischämischen Retinopathie in ischämische Gefäßverschlusse mit Makulaödem bei 33 % der Patienten über die Jahre) [28‐30]. Deswegen wird die FAG bei ZVV/VAV im Gegensatz zu anderen Erkrankungen häufiger wiederholt.

Unsere Daten scheinen die erste Untersuchung zur Verteilung der Indikation der ICGA zu sein, denn in unserer Literaturrecherche (Suchbegriffe: „ICGA“; „indocyanine green angiography“; „indications“; PubMed-Recherche am 03.12.2022) konnte keine Studie gefunden werden, die bisher die Verteilung der Indikation der ICGA untersuchte. Ein Grund hierfür könnte sein, dass die ICGA deutlich seltener als die FAG durchgeführt wird und auch nicht in allen Augenarztpraxen und augenärztlichen Zentren verfügbar ist. Jedoch gibt es zahlreiche Empfehlungen, bei welchen Indikationen eine ICGA einen diagnostischen Mehrwert zeigen könnte. Die meisten Autoren empfehlen die ICGA bei Verdacht auf polypoidale choroidale Vaskulopathie. Außerdem wird eine ICGA bei Uveitis sowie bei Aderhauttumoren (Hämangiom und Aderhautmelanom) empfohlen [19, 31].

Neben den seit Jahrzehnten etablierten Techniken der Angiographie mittels intravenöser Farbstoffapplikation gewinnt die OCTA im klinischen Alltag zunehmend an Bedeutung und zeigt in manchen Bereichen Vorteile gegenüber der FAG bzw. ICGA. Die OCTA ermöglicht eine detaillierte 3D-Darstellung des gesamten Mikrogefäßsystems von Retina und Choroidea. Ein weiterer Vorteil der OCTA ist, dass es sich um ein nichtinvasives Verfahren handelt, wodurch UAW, die bei den Angiographien in Einzelfällen sogar lebensbedrohlich sein können, vermieden werden können. Nachteile der OCTA sind der relativ kleine Scanausschnitt und dass bei der Untersuchung von Gefäßveränderungen in der mittleren Peripherie häufig vor der Untersuchung eine invasive Angiographie notwendig ist, um die Lage zu bestimmen. Außerdem können Schrankenstörungen in der OCTA nicht direkt dargestellt werden, dennoch können Rückschlüsse durch die Detektion von Makulaödemen und korrespondierender Dickenmessung gezogen werden [32‐34].

Eine Arbeit aus Hannover konnte beim Vergleich einer 7‑wöchigen Zeitspanne zu Beginn der COVID-19-Pandemie (18.03. bis 08.05.2019 vs. 18.03. bis 08.05.2020) einen Rückgang der FAG um −57,4 % im Vergleich zum Vorjahr feststellen [8]. In unseren Daten zeigte sich mit −23,0 % ebenfalls ein Rückgang, der allerdings deutlich geringer ausfiel. In diesem Zeitraum handelte es sich um den Beginn der COVID-19-Pandemie in Deutschland mit dem ersten Lockdown, in dem nur medizinisch dringend indizierte Leistungen durchgeführt wurden und Patientenzahlen auf ein Minimum reduziert werden sollten.

Bei Betrachtung der monatlichen Gesamtzahlen zeigte sich in unserem Patientenkollektiv jedoch kein signifikanter Rückgang der Anzahl der durchgeführten FAG in den Jahren der COVID-19-Pandemie im Vergleich zu den Jahren vor der Pandemie (Abb. 1b). Der kurzfristige Rückgang kann am ehesten durch die damalige Aufschiebung nichtdringlicher ambulanter Behandlungen bei nichtvitalen Indikationen, die im besonderen Maß die Augenheilkunde betrafen, erklärt werden und auch durch die hohe Anzahl von Terminabsagen und -verschiebungen, die von Patientenseite ausgingen [9]. Im Sommer 2020 (Abb. 1c) kam es zu einer Zunahme der FAG im Vergleich zum Frühjahr, in dem viele Untersuchungen nachgeholt werden konnten, sodass insgesamt im Gesamtjahr 2020 kein signifikanter Rückgang der FAG zu verzeichnen war.

Es gibt mittlerweile Hinweise darauf, dass COVID-19-Infektionen und -Impfungen zu venösen retinalen Verschlüssen führen können [35, 36]. Zu Beginn der COVID-19-Pandemie Anfang 2020 konnte in diesem Jahr kein signifikanter Unterschied der monatlichen Anzahl von FAG bei ZVV/VAV im Vergleich zu den Vorjahren festgestellt werden (Supplement Abb. 1B). Im Jahr 2021, in dem die COVID-19-Impfungen in Deutschland begonnen wurden (Zulassung des ersten COVID-19-Impfstoffs in Deutschland am 21.12.2020) und es deutlich mehr COVID-19-Infektionen als 2020 gab (2020: 1.672.645 Infektionen [Stichtag 28.12.]; 2021: 5.309.583 Infektionen [Stichtag 24.12.; 37]), wurden signifikant mehr FAG pro Monat bei ZVV/VAV im Vergleich zu den Vorjahren 2018 bis 2020 durchgeführt (Supplement Abb. 1B). Ein möglicher Grund für diese Zunahme an FAG bei ZVV/VAV könnten COVID-19-Erkrankungen oder -Impfungen sein. Um diese Frage zu klären, sind aber noch Folgestudien notwendig.

Bei unserer Untersuchung handelt es sich um eine retrospektive Analyse, die an nur einem Zentrum durchgeführt wurde. Hierbei kann sich insbesondere die Indikationsstellung je nach Praxis bzw. Zentrum unterscheiden. Hierbei können hausinterne Standards, Diagnostik- und Therapieschwerpunkte eine Rolle spielen.